[發明專利]抗菌消炎藥黃藤素的全化學合成方法

無效

• 申請號: 201110442458.9
• 申請日: 2011-12-27
• 公開（公告）號: CN102532130A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 盧汝梅;霍麗妮;陸桂枝;閻莉;韋建華;朱小勇
• 申請（專利權）人: 廣西中醫學院
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及抗菌消炎藥黃藤素的一種全化學合成方法。

背景技術

黃藤素是從防己科植物黃藤Fibrurea?recisa?Pierre中的根和莖中分離得到的一種季銨型生物堿，能提高機體免疫力，具有清熱解毒、消炎抑菌等作用，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、白色念珠菌及其耐藥菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、新生隱球菌等病原菌及耐藥菌有廣譜抗菌作用。目前黃藤素在臨床上已經廣泛應用于各種類型感染和婦科疾病等，均具有良好的療效，已被制成多種類型制劑投放市場，市場需求量較大。但是黃藤自然林由于分布地區狹小，資源面臨枯竭，而人工培育林的尚未大面積推廣，且生長周期長，不能滿足市場的需要，因此，人們將目光轉向黃藤素的新來源——人工合成黃藤素的方法。

藍桂華等人(CN?1687064A[P]，2005，4，18)報道了一條以愈創木酚為原料，與硫酸二甲酯發生甲基化反應得到鄰二甲氧基苯，再通過氯甲基化和氰化反應得到的3，4-二甲氧基苯乙腈，經加氫胺化得到3，4-二甲氧基苯乙胺，再與2，3-二甲氧基苯甲醛加熱縮合、氫化還原以及硫酸酸化得到N-(2，3-二甲氧基芐基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)-乙胺硫酸鹽，在冰醋酸、無水硫酸銅、氯化鈉催化下與乙二醛縮合環化以及用鹽酸酸化得到氯化巴馬丁，最終氫化還原得到黃藤素。該方法共有10個步驟，條件苛刻，設備要求較高，操作較繁瑣，產率較低，總收率約為20％，不適用于工業化大生產。

發明內容

本發明的目的是改進黃藤素合成的工藝路線，通過改變起始原料，縮短反應步驟，改善優化反應條件，提高了目標產物的收率，降低成本，得到一條適合于工業化生產的黃藤素合成路線。本發明的黃藤素的全化學合成方法僅需要三步即可完成，原料廉價易得，且反應條件溫和，操作更簡便，前兩步不經純化可直接進行下一步反應，每步收率均達90％以上，三步總收率為85.7％。

本發明研究的合成路線如下：

本發明是通過如下技術方案實現的：

第一步：以3，4-二甲氧基苯乙胺(1)和2，3-二甲氧基苯甲醛(2)為起始原料，加熱縮合生成N-(3，4-二甲氧基乙苯基)-C-(2，3-二甲氧基苯基)亞胺(3)；

第二步：將化合物3用甲醇溶解，攪拌下分批加入硼氫化鈉，經還原反應得到N-(2，3-二甲氧基芐基)-(3，4-二甲氧基)苯乙胺(4)，用濃鹽酸調節pH值，備用；

第三步：將已調節pH值的化合物4、乙二醛和濃鹽酸在催化劑甲酸和硫酸銅的作用下，在沸水浴中反應，經催化環合及酸化成鹽可獲得目標產物黃藤素5。

根據權利要求1所述的黃藤素的合成方法，其特征在于所述步驟一的反應條件為：原料化合物1的摩爾數為化合物2的0.5～3倍，在80～120℃下反應1～4小時，反應完畢后不經處理可得化合物3。

根據權利要求1所述的黃藤素的合成方法，其特征在于所述步驟二中分批加入還原劑硼氫化鈉的摩爾數為化合物3的1～4倍，反應時間為0.5-2小時。

根據權利要求1所述的黃藤素的合成方法，其特征在于所述步驟三中所加入的催化劑(甲酸/硫酸銅)的摩爾比為5∶1-20∶1；反應1～3.5小時后，將反應液冷卻靜置過夜，析出晶體抽濾即可得到黃藤素5。

具體反應步驟如下：

(1)N-(3，4-二甲氧基乙苯基)-C-(2，3-二甲氧基苯基)亞胺3的合成

向反應瓶中加入3，4-二甲氧基苯乙胺和2，3-二甲氧基苯甲醛，攪拌下升溫至80～120℃反應1～4小時，產物不經純化，得到黏稠紅棕色液體(3)，收率91.8％。

(2)N-(2，3-二甲氧基芐基)-(3，4-二甲氧基)苯乙胺4的合成

待3冷卻至室溫后，加入甲醇溶解，室溫攪拌下分次加入硼氫化鈉，加料后繼續回流反應0.5～2小時，回收甲醇，殘留物加水溶解，用乙酸乙酯萃取，無水Na₂SO₄干燥，過濾后回收溶劑，得黃色黏稠液體4，收率95.0％，所得產物用濃鹽酸調節pH值，備用。

(3)目標產物黃藤素5的合成