[發明專利]煙酸和辛伐他汀復方緩釋膠囊制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201110442173.5
• 申請日: 2011-12-26
• 公開（公告）號: CN103169704A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 何平;錢曉明
• 申請（專利權）人: 上海復星醫藥產業發展有限公司
• 主分類號: A61K31/455
• 分類號: A61K31/455;A61K31/366;A61K9/52;A61P3/06
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及藥物制劑，具體涉及復方制劑，尤其涉及一種煙酸和辛伐他汀的復方緩釋膠囊制劑及其制備方法。

背景技術

血脂是人體血漿內所含脂質的總稱，其中包括膽固醇、甘油三脂、膽固醇脂、β-脂蛋白、磷脂、未脂化的脂酸等。當膽固醇、甘油三脂、β-脂蛋白超過正常值時，即可稱之為高血脂癥。據統計，中國患高血脂的人數已達到1.6億，每年仍已上千萬的速度在增長。2008年2月15日美國FDA批準雅培公司的煙酸+辛伐他汀復方緩釋片(niacin?extended-release+simvastatin，Simcor)上市，用于結合控制飲食，降低以及單獨采用煙酸緩釋制劑或辛伐他汀片治療混合型脂質代謝疾病無效患者，降低其總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯，而升高高密度脂蛋白。產品為薄膜包衣片，劑量規格：緩釋煙酸/辛伐他汀500mg/20mg/片，750mg/20mg/片，1000mg/20mg/片。在臨床研究中，服用復方緩釋煙酸/辛伐他汀1000mg/20mg片的患者較單獨服用辛伐他汀片20mg的患者顯著降低了血膽固醇。具有明顯的特點和優勢：(1)降血脂作用優勢互補：辛伐他汀對于降低低密度脂蛋白和總膽固醇具有顯著效果，同時可降低甘油三酯；煙酸則能有效增加高密度脂蛋白水平、降低甘油三酯與脂蛋白a的水平，因而兩者合用可達到優勢互補之作用，而副作用并未增加。(2)降低日用藥劑量：由于二者聯用作用互補，因此各自日用量均降低，辛伐他汀用量降至20mg/日，煙酸用量降至最大1g/日；用藥次數減少為每日1次，方便用藥。(3)降低副作用發生率：由于降低了辛伐他汀和煙酸的日用量，故而大大降低發生副作用的風險，同時煙酸制成緩釋制劑后，降低了該藥的峰谷波動，減少了煙酸不良反應的發生率，在安全性和使用方便性方面均優于現有降脂藥。

中國專利200810238273、200810240879、200910033397公開了一種復方辛伐他汀煙酸緩釋片及其制備方法，該專利使用包衣上藥法將辛伐他汀包到緩釋煙酸片芯上。中國專利200810239882、200910036107公開了一種復方辛伐他汀煙酸緩釋膠囊及其制備方法，該專利將辛伐他汀速釋微丸和煙酸緩釋微丸裝入膠囊得到復方辛伐他汀煙酸緩釋膠囊。中國專利200910232861公開了一種煙酸辛伐他汀雙層緩釋片，將辛伐他汀做成速釋片層，與煙酸緩釋片壓成雙層緩釋片。中國專利200810137477公開了一種煙酸辛伐他汀緩釋片，壓片時將辛伐他汀速釋片包裹在煙酸緩釋片里面，形成復方緩釋片。由于辛伐他汀的穩定性不好，容易通過水解和氧化發生降解，在高濕條件下內酯鍵斷裂開環生成其活性代謝物辛伐他汀羥基酸；在高溫條件下分子內部二烯鍵發生緩慢的氧化共聚反應生成二聚物或多聚物。在目前常用的制劑工藝中，很容易導致辛伐他汀的降解，如壓片、包衣等易產熱或者需要用到水的工藝。同時，由于辛伐他汀相對劑量較小，壓制雙層片或者緩釋片芯上藥包衣的方法均可能導致辛伐他汀含量均勻性不符合要求。因此，找到一種能夠使辛伐他汀的穩定性不受影響，同時含量均勻性更容易符合要求的工藝條件就非常必要，而且對藥物的有效性和安全性也有十分重要的意義。因此，亟待解決辛伐他汀的穩定性和含量均勻性問題。本發明就將對該復方緩釋制劑提出一種新的制備方法，以解決辛伐他汀的穩定性問題和含量均勻性問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計穩定性好，含量均勻的煙酸和辛伐他汀的復方緩釋膠囊制劑。

本發明提供了一種煙酸和辛伐他汀的復方緩釋膠囊制劑。其中煙酸含量為250毫克-1500毫克，優選500毫克-1000毫克；辛伐他汀含量為10毫克-50毫克，優選20毫克-40毫克。

本發明制劑由煙酸緩釋片和辛伐他汀混合物組成。其中，煙酸緩釋片占55.6％-99.6％，優選83％-99％；辛伐他汀混合物占0.4％-44.4％，優選1％-17％。

本發明制劑所述煙酸緩釋片由煙酸與藥用輔料組成，其中，煙酸含量為40％-80％，優選55％-75％。

本發明制劑所述辛伐他汀混合物由辛伐他汀混合物與藥用輔料組成，其中，辛伐他汀含量為20％-80％，優選30％-70％。