[發明專利]一種甘氨酰-酪氨酸的制備方法

有效

• 申請號: 201110442061.X
• 申請日: 2011-12-26
• 公開（公告）號: CN103172695A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 陽海;張韜;張翔
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司 11108
• 代理人: 張韜

技術領域

本發明涉及一種化學藥物的制備方法，特別是涉及一種原料藥甘氨酰-酪氨酸的制備方法，屬化學藥物領域。

背景技術

復方氨基酸雙肽注射液是一種氨基酸營養輸液，其中包括了甘氨酰-谷氨酰胺(GQ)和甘氨酰-酪氨酸(GY)兩種二肽，其提供的氨基酸是腸外營養治療的組成部分，適用于不能口服或經腸道補給營養，以及通過這些途徑補充營養不能滿足需要的患者，尤其適用于中度至重度分解代謝狀況的患者。

酪氨酸是體內兒茶酚胺(CA)遞質的前體，給予外源性酪氨酸能影響體內兒茶酚胺的合成和釋放，而調節機體各系統功能。近年來還發現酪氨酸可通過兒茶酚胺系統影響機體的某些功能，具有廣泛的藥理作用。但酪氨酸難溶于水，給臨床應用帶來困難。甘氨酰-酪氨酸(Glycyl-tyrosine，GY)是甘氨酸與L-酪氨酸縮合的二肽，易溶于水，在人體中易吸收至組織、器官并逐漸水解成酪氨酸而被吸收利用。

目前，甘氨酰-酪氨酸(GY)的合成方法在多年前就有文獻以及專利報道，概括起來主要有兩種方法。一種方法是保護的甘氨酸和L-酪氨酸酯縮合為二肽，然后去保護得到甘氨酰-酪氨酸(J.Biochem.，46，1959：235；Chem.Ber.，108，1975：2680)，縮合時使用DCC/HOBt等縮合劑，除保護的步驟使用氫化或者強酸等方法，包括使用了大量有毒有害的有機溶劑，都造成成本的上升和對環境的危害。另外一種方法是氯乙酰氯和酪氨酸做?；磻玫街虚g體，將該中間體在氨溶液中氨解得到甘氨酰-酪氨酸(J.Org.Chem.，1953，18，1549；US6197998)，本方法為很多工業生產所使用，但由于在工藝中使用過量的氨溶液，在醫藥生產中存在安全隱患以及藥品生產核查達標困難的風險。另有酶法以甘氨酸和酪氨酸直接在酶的作用下，直接生成目標產物，但由于酶法在生成酰胺鍵的同時可以水解酰胺鍵，因此該法處于實驗室研究中，尚不能工業化生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種甘氨酰-酪氨酸的制備方法。

本發明目的是通過如下技術方案實現的。

本發明所述甘氨酰-酪氨酸的制備方法包括如下步驟：

A.甘氨酰氯鹽酸鹽的制備：甘氨酸通過與二氯亞砜反應得甘氨酰氯鹽酸鹽；

B.甘氨酰-酪氨酸的制備：甘氨酰氯鹽酸鹽和L-酪氨酸在除酸劑存在下，在含水的溶液中反應生成N-甘氨酰-L-酪氨酸；路線如下：

步驟A具體可以是：將甘氨酸與二氯亞砜直接加熱至微回流反應，然后減壓濃縮得

到甘氨酰氯鹽酸鹽；甘氨酸與二氯亞砜的重量比例為1∶2～5。優選1∶3。

所述甘氨酰氯鹽酸鹽和酪氨酸的重量比例為1∶1.0-1.5。優選1∶1.1。

所述除酸劑可以是有機堿，如三乙胺、N-甲基嗎啉、醇鈉、三丁胺、二異丙基乙胺中的任意一種或其組合(如三乙胺-N-甲基嗎啉、三乙胺-二異丙基乙胺等)；也可以是無機堿，如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋇、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫等中的任意一種或其組合(如氫氧化鈉-碳酸鈉、氫氧化鉀-碳酸鉀等)。

所述含水的溶液可以為水或者為有機溶劑和水的混合溶劑，所述有機溶劑為C1-C3的低級醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二氧六環、吡咯烷酮等溶劑中的任意一種或其組合。

步驟B的反應溫度為-10℃至室溫。具體是物料加入的過程中控溫低一些，可至-10℃，加畢可以自然逐漸升至室溫。室溫指(23±2)℃。

在步驟B的反應體系中，以酸調節至等電點，產品析出，過濾，得到甘氨酰-酪氨酸的粗品，重結晶后得精制品。

本發明制備方法具有如下優點：一是本發明采用易得的甘氨酰氯鹽酸鹽為原料和酪氨酸反應生產甘氨酰-酪氨酸，可以得到含量為98-99.0％的精制品，收率高、操作簡單、成本便宜；二是本發明第二步反應使用水作為主要溶劑，避免了大量有機溶劑的使用，一方面降低成本，另一方面使得對環境友好，減少了污染。

下述實施例用于進一步說明但不限于本發明。

具體實施方式

實施例1

A.甘氨酰氯鹽酸鹽的制備：將甘氨酸(1.0Kg)和二氯亞砜(3.0Kg)投入至10L反應釜，加熱至微回流反應6-8小時，減壓蒸除過量的二氯亞砜，加入異丙醚打漿，離心得到甘氨酰氯鹽酸鹽(1.6Kg)，收率90％。