[發明專利]一種頭孢拉宗鈉新晶型及其制備方法

無效

• 申請號: 201110441267.0
• 申請日: 2011-12-26
• 公開（公告）號: CN103172647A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 王飛;林梅芳;潘梅
• 申請（專利權）人: 桂林南藥股份有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種頭孢拉宗鈉新晶型及其制備方法。

背景技術

頭孢拉宗鈉(Cefbuprazone?Sodium)為頭霉素類抗生素，由日本富山化學公司開發，與1985年上市。頭孢拉宗鈉抗菌作用與頭孢美唑類似，系廣譜抗生素，特別是對大腸桿菌、克雷伯菌屬、檸檬酸菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬和吲哚陽性變形桿菌有良好的抗菌力。對各種細菌產生的β-內酰胺酶較為穩定，對β內酰胺產生菌也有較強的抗菌作用。

現有頭孢拉宗鈉的制備方法有凍干法和溶媒析晶法。美國專利文獻US4263292公開了一種采用凍干法制備頭孢拉宗鈉的方法，但由凍干法制備的頭孢拉宗鈉存在雜質含量高、穩定性較差以及不利于長期貯存的不足，此外，凍干法對于生產設備的要求高，設備投入大，且能耗消耗大，生產成本較高。

公開號為CN101274937A的中國發明專利，公開了一種以溶媒結晶析出的方式制備頭孢拉宗鈉的方法，該方法在頭孢拉宗鈉水溶液加入大量乙醇、異丙醇或丙酮以析出固體產品。相對于凍干工藝該方法簡單易行，可以經濟、規模化生產，但是采用該方法制備出的產品為無定形固體，在質量上存在穩定性差、晶體流動性差等不足。

公開號為CN101830916A的中國發明專利，公開了一種制備頭孢拉宗鈉水合物的方法，該方法將頭孢拉宗酸在適量的水中與成鈉劑反應，形成鈉鹽水溶液后加入丙酮與異丙醇的混合溶劑冷卻析出固體，再將固體溶解于少量水中加入丙酮與異丙醇混合溶劑進行重結晶得到頭孢拉宗鈉水合物。該方法制得的頭孢拉宗鈉水合物也是無定形固體，產品的穩定性較差。

為了更好的滿足制藥需要，有必要尋求一種穩定性更好的頭孢拉宗鈉新晶型及其制備方法。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種產品穩定性好、顆粒流動性好的頭孢拉宗鈉晶型及其制備方法。

本發明所述的頭孢拉宗鈉新晶型，該晶型的粉末X-射線衍射圖以2θ角表示在8.975±0.2°、23.144±0.2°、26.661±0.2°、27.840±0.2°、30.258±0.2°、31.557±0.2°、34.335±0.2°、35.734±0.2°、41.929±0.2°、43.328±0.2°處具有特征峰。

較好地，上述頭孢拉宗鈉新晶型的粉末X-射線衍射圖中，2θ角在8.975±0.2°處的峰強比為100％，2θ角在23.144±0.2°處的峰強比不低于15％，2θ角在30.258±0.2°處的峰強比不低于8％。

本發明所述頭孢拉宗鈉新晶型呈明顯顆粒狀，流動性好，其紅外吸收光譜在3415cm^-1、2992cm^-1、2934cm^-1、2362cm^-1、1578cm^-1、1441cm^-1、1026cm^-1、649cm^-1處具有特征吸收峰。

上述頭孢拉宗鈉新晶型的制備方法為：將頭孢拉宗酸分散于甲醇中，加入成鈉劑調節溶液的pH值至4.0～7.0，加入溶析劑冷卻析晶，過濾，干燥，即得。

上述方法中，

所述甲醇的用量為可以溶解頭孢拉宗酸的量，較為優選的，選擇頭孢拉宗酸的用量與甲醇用量的重量體積比為1g∶1～20ml，更優選的是1g∶2～10ml。

所述的成鈉劑可以是乙酸鈉或異辛酸鈉，優選乙酸鈉。

所述的溶析劑為可與甲醇混溶的溶劑即可，通常可以是選自乙醇、異丙醇、叔丁醇、丙酮、甲基異丁酮、四氫呋喃、二氧六環、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一種或任意兩種以上的組合；優選是乙醇和/或丙酮。當溶析劑為兩種以上物質的組合時，它們之間的配比可為任意配比。

所述溶析劑的用量與甲醇用量的體積比為8～20∶1，優選10～15∶1。

在加入溶析劑后，通常是冷卻至-5～-20℃析晶。

干燥的方式及溫度按現有常規工藝進行，通常采用真空干燥的方式，溫度控制在30～50℃。

為了脫色及去除熱源，可以在加入成鈉劑調節pH值后，先加入活性炭脫色，然后過濾，再在過濾所得的濾液中加入溶析劑進行冷卻析晶。所述活性炭的用量通常為頭孢拉宗酸用量的5～10％，脫色的時間一般為20～40min；過濾通常采用孔徑為0.2～0.4μm的微孔濾膜進行。

與現有技術相比，本發明提供了一種頭孢拉宗鈉的新晶型及其制備方法，所述的頭孢拉宗鈉新晶型呈明顯顆粒狀、流動性好、產品穩定性好，制備方法簡單易控，可操作性好。