[發明專利]苯次磺酰胺衍生物及其在制備抗菌藥物中的用途

無效

• 申請號: 201110440557.3
• 申請日: 2011-12-26
• 公開（公告）號: CN102558018A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 王建國;張立新;商建麗;任彪;王偉民;郭徽;李正名;代煥琴
• 申請（專利權）人: 南開大學;中國科學院微生物研究所
• 主分類號: C07D209/20
• 分類號: C07D209/20;C07C313/24;A61K31/405;A61K31/225;A61P31/04;A61P31/10
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技術領域

本發明涉及苯次磺酰胺衍生物及其在制備抗革蘭氏陽性菌藥物和制備抗真菌藥物中的用途，特別是對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant?Staphylococcus?aureus，MRSA)等革蘭氏陽性菌有很強的抑制作用，對白色念珠菌(Candida?albicans)等真菌有很強的協同抑制作用。

技術背景

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant?Staphylococcus?aureus，MRSA)是一種超級耐藥菌細菌，其對多種抗生素的抗藥性在不斷增強。目前對MRSA真正起效的抗生素已為數不多，臨床常用的僅萬古霉素(vancomycin)、達托霉素(daptomycin)、利奈唑胺(linezolid)、替加環素(tigecycline)和頭孢吡普(ceftobiprole)等藥物。研究開發化學結構新穎，毒性較低的新型抗耐藥菌藥物成為刻不容緩。

當今時代，由白色念珠菌、隱球菌和曲霉菌等入侵型真菌引起的感染是影響人類健康的重大問題。目前，醫治真菌感染的藥劑依賴于類型為數不多的化學藥物，如酮康唑為代表的唑類，多烯類抗生素和兩性霉素B等等。由于這些抗真菌藥物長期使用產生的抗性問題日益明顯，設計合成新的有效藥物迫在眉睫。

次磺酰胺類化合物及其生物活性被研究較少，最近人們研究發現，該類化合物表現出抑制AHAS酶(Wang?J-G.，et?al.，Bioorg.Med.Chem.2007，15，374-380)、殺蟲(Sun?R.，et?al.，J.Agric.Food?Chem.2009，57(9)，3661-3668；汪清民等，CN?101602752A；汪清民等，CN?1927831B)等生物活性。Turos等人發現某些氮次磺酰化的內酰胺類化合物表現出抗細菌活性(Turos?E.，et?al.，Tetrahedron，2000，56，5571-5578；O′Driscoll?M?et?al.，2008，16，7832-7837.)。對這一類化合物的深入研究有望發現具有重要生物活性的小分子化合物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的苯次磺酰胺類衍生物及其在制備制備抗革蘭氏陽性菌藥物中和抗真菌藥物中的用途，特別是抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)藥物和協同抗白色念珠菌的應用。

本發明的苯次磺酰胺衍生物如下式(I)所示：

式中其中R為H、CH₃、C₂H₅、或CH(CH₃)₂；

R’為H、2-NO₂、4-NO₂；

X為3-(1-H-吲哚-3-基)-、3-丙酸基、3-丙酸(1-3碳)酯基。

可選地，本發明的苯次磺酰胺衍生物為：

(S)-3-(1-H-吲哚-3-基)-1-(2-硝基苯次磺酰胺基)丙酸甲酯(SJL-1)；

(S)-3-(1-H-吲哚-3-基)-1-(2-硝基苯次磺酰胺基)丙酸乙酯(SJL-2)；

(S)-3-(1-H-吲哚-3-基)-1-(2-硝基苯次磺酰胺基)丙酸異丙酯(SJL-3)；

(S)-3-(1-H-吲哚-3-基)-1-(2，4-二硝基苯次磺酰胺基)丙酸甲酯(SJL-4)；

(S)-2-(4-硝基-苯次磺酰胺基)-戊酸二甲酯(SJL-5)。

本發明的苯次磺酰胺基類衍生物是通過以下反應通式獲得：

將等物質的量的取代苯次磺酰氯(II)和三乙胺在無水乙醚中混合，在-5℃(冰鹽浴)下慢慢滴加等物質的量的L-氨基酸酯(I)，再在冰鹽浴下反應2h，TLC跟蹤檢測，反應完全后，過濾，用乙醚洗滌，并將濾液減壓濃縮，粗品經常壓柱層析分離提純，得目標化合物(III)。

通過體外抑制細菌實驗表明，本發明的苯次磺酰胺類衍生物對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)具有很強的抑制作用，有的接近對照藥萬古霉素的效果，因此本發明的苯次磺酰胺衍生物可用于制備治療抗革蘭氏陽性菌感染的活性化合物。

通過體外抑制真菌實驗表明，本發明的苯次磺酰胺類衍生物對白色念珠菌(Candida?albicans)具有很強的協同抑制作用，效果明顯超過對照藥白僵菌素。因此本發明的苯次磺酰胺衍生物可用于制備治療抗真菌感染的活性化合物。