[發(fā)明專利]具有抗腫瘤活性的香豆素類化合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110439915.9
• 申請日: 2011-12-23
• 公開（公告）號: CN103172606A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬龍;張波;陳耀;張碧;張煒;佟曉麗;文圣煥
• 申請（專利權(quán)）人: 北京韓美藥品有限公司
• 主分類號: C07D311/18
• 分類號: C07D311/18;C07D405/12;A61K31/37;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 隆天國際知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;任曉華

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及具有抗腫瘤活性的香豆素類化合物、其藥物組合物及其用途。

背景技術(shù)

香豆素及其衍生物是一類廣泛存在于自然界中的內(nèi)酯化合物，通常依據(jù)其苯并α吡喃酮環(huán)上取代基的不同分為簡單、呋喃、吡喃和其他香豆素類化合物4種。香豆素類化合物具有抗腫瘤、抗HIV、抗氧化、抗菌、抗心律失常、抗骨質(zhì)疏松、鎮(zhèn)痛、平喘、抗凝血等多種生物活性(非專利文獻(xiàn)1、2)。

曾報道過一類香豆素類化合物具有TNF-α(腫瘤壞死因子-α)抑制作用(專利文獻(xiàn)1)。TNF-α是一種由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的抑制成骨細(xì)胞和刺激破骨細(xì)胞。TNF抑制劑用于治療免疫系統(tǒng)疾病。香豆素的抗腫瘤作用一直是研究的熱點。近幾年，不同來源香豆素的抗腫瘤作用已經(jīng)通過多種細(xì)胞模型研究逐步深入到分子機制上，主要是通過作用于細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，多種信號途徑等抑制腫瘤細(xì)胞的增殖(非專利文獻(xiàn)2)。

然而，到目前為止，具有臨床應(yīng)用價值的實用性香豆素類抗腫瘤化合物還幾乎沒有出現(xiàn)，所以仍然需要研究和開發(fā)高活性的實用型香豆素類抗腫瘤化合物。

非專利文獻(xiàn)1：Hao?Guang，et?al.China?Journal?of?Chinese?Materia?Medica，2008，33(18)：2016.

非專利文獻(xiàn)2：Wu?Longhuo，Xu?Ruian.Herald?of?Medicine，2010，29(4)：498.

專利文獻(xiàn)1：WO0208217

發(fā)明概述：

本發(fā)明的目的在于提供一種具有充分高活性的新型香豆素衍生物，作為治療和/或預(yù)防細(xì)胞增殖性疾病，特別是癌的藥物。

因此，本發(fā)明的一方面涉及通式I化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：

其中：

X選自雜芳基和R₅R₆NCO-，其中：

R₅和R₆各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基和芳基，且當(dāng)R₅和R₆不為氫時，R₅和R₆各自任選地被選自氰基、鹵素、羥基、羧基、烷氧基、-NR₇R₈和R₉R₁₀NCO-的基團取代，其中R₇、R₈、R₉和R₁₀各自獨立地選自氫和烷基；或者

R₅和R₆與它們所連接的N原子一起組成含有至少1個氮原子的雜環(huán)基；

Y選自N和CR₁₁，其中R₁₁選自氫、鹵素和烷基；

R₁選自氫、鹵素、氰基、烷基和烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任選地被一個或多個鹵素取代；

R₂表示任選地被鹵素取代的烷基；

R₃選自氫、烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，且當(dāng)R₃不為氫時，R₃任選地被選自氰基、鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、-NR₇R₈和R₉R₁₀NCO-的基團取代，其中R₇、R₈、R₉和R₁₀各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基；

R₄為鹵素。

本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞增殖性疾病，特別是癌。

本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

本發(fā)明的另一方面涉及治療和/或預(yù)防哺乳動物、特別是人的細(xì)胞增殖性疾病，特別是癌的方法，所述方法包括對有需要的哺乳動物、特別是人給予治療有效量的本發(fā)明的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥或者本發(fā)明的藥物組合物。

本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥或者本發(fā)明的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防細(xì)胞增殖性疾病，特別是癌的藥物中的用途。