[發明專利]糖尿病新藥西格列汀中間體氨基苯丁酸衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201110439793.3
• 申請日: 2011-12-23
• 公開（公告）號: CN103172539A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 趙傳生;尹建新;吳郁林;陶海波;威帆;陳義朗
• 申請（專利權）人: 上海陽帆醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C271/22
• 分類號: C07C271/22;C07C269/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發明涉及手性藥物及其光學活性中間體的制備，尤其涉及一種糖尿病新藥西格列汀中間體氨基苯丁酸衍生物的制備方法。

背景技術

單一光學異構體β-氨基苯丁酸衍生物廣泛應用在醫藥中，染料，農藥以及香料的生產中，其中(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸是制備DPPIV類抗糖尿病藥物西格列汀的重要中間體[WO200408566A1；J.Med.Chem.，48(1)，141-151，2005]。

根據現有文獻報道，已有的(R)-β-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸衍生物的制備方法如下：

1.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸甲酯為原料，以S-苯甘氨酰胺為誘導輔基，用二氧化鉑為催化劑還原烯胺，然后在氫氧化鈀催化下脫除輔基得到(R)-β-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸甲酯[WO200408566A1]。該方法導入手性誘導源，催化氫化烯胺得到高ee％值的產物，但誘導試劑價格較貴。

2.以2，4，5-芐溴和試劑為原料，經過誘導制備α-氨基酸，然后經過形成重氮酮，貴金屬重排，水解得到(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸[J.Med.Chem.，48(1)，141-151，2005]。很顯然該方法使用誘導試劑條件苛刻，重氮甲烷具有爆炸性和使用了貴金屬苯甲酸銀，因此該路線存在操作危險，可控性差，成本高昂難以工業化的缺點。

3.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸甲酯為原料，和醋酸銨反應制備烯胺，經過[Rh(COD)Cl]₂為催化劑，Josiphos?I型配體做輔基催化氫化得到(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸甲酯[Tetrahedron：Asymmetry，17(2)，205-209，2006]。該方法步驟較短，產物收率和ee％都比較理想，但是還原反應所需要的壓力較大，配體價格昂貴并且難以制備，因此限制了該方法的應用。

4.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸酯為原料，首先制備烯胺或衍生物，用貴金屬Ru做催化劑，S-BINAP做配體，催化氫化得到氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸酯衍生物[WO2009/064476A1]。該方法步驟簡短，操作方便，但是在貴金屬和配體共同催化氫化時反應時間長，選擇性也不是很理想。

5.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸乙酯為原料，和醋酸銨反應制備烯胺，用氰基硼氫化鈉還原烯胺得到消旋的氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸，在Lipase?PsIM酶的作用下，選擇性脫除酯基，分離后得到(R)-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸[Org.Biomol.Chem.，8(2)，793-799，2010]。該方法操作簡單，運用的酶的選擇性水解，但是文獻報道是實驗室過程，投料量非常小(小于1克)，總收率不高，離工藝化還有很遠距離。

6.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸乙酯為原料，和醋酸銨反應制備烯胺，用氰基硼氫化鈉還原烯胺得到消旋的氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸，然后用D-DTTA拆分析出R-構型產物，堿游離得到(R)-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸乙酯[WO2010009630A1；EP2308329A1；US2010/0130587A1]。該方法操作簡單，使用價格低廉的手性試劑拆分得到附加值更高的產品，但是拆分過程總收率不高，因為另一異構體無法應用，造成較大的浪費和環境壓力。

7.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸甲酯為原料，首先制備烯胺后得到烯胺衍生物，用貴金屬Ru(COD)BF₄做催化劑，TangPhos做配體，催化氫化得到氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸甲酯衍生物[WO2010/078440A1]。該方法步驟簡短，操作方便，但是需要貴金屬和較難制備配體共同催化氫化，操作條件比較嚴格。

因此，本領域迫切需要提供一種簡便、有效、成本低廉的光學異構體β-氨基苯丁酸衍生物的制備方法。

發明內容

本發明旨在提供一種光學異構體β-氨基苯丁酸衍生物的制備方法。

本發明提供了一種結構如式VII所示化合物的制備方法，所述的方法包括步驟：

(1)將結構如式I所示的化合物與R(+)-α-苯乙基和醋酸混合，得到結構如式II所示的化合物；