[發(fā)明專利]糖尿病新藥西格列汀中間體氨基苯丁酸衍生物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110439793.3
• 申請日: 2011-12-23
• 公開（公告）號: CN103172539A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙傳生;尹建新;吳郁林;陶海波;威帆;陳義朗
• 申請（專利權(quán)）人: 上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C271/22
• 分類號: C07C271/22;C07C269/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

1.一種結(jié)構(gòu)如式VII所示化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟：

(1)將結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物與R(+)-α-苯乙基和醋酸混合，得到結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物；

(2)將結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物在零下85℃至0℃與硼氫化鈉和質(zhì)子酸或路易斯酸混合，得到結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物；

(3)將結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物和X混合，得到結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物；所述的X是能和胺基成鹽的酸，選自鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，草酸，酒石酸及其衍生物，琥珀酸，扁桃酸，樟腦磺酸，富馬酸，馬來酸，或苯甲酸；

(4)將結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物和無機(jī)堿1混合，得到結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物；

(5)將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物和二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)混合，并通入氫氣得到結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物；或

將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物和氫氣混合后，加入氯甲酸芐酯得到結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物；和

(6)將結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物和無機(jī)堿2混合，得到結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物；

其中，Ar為2，4，5-三氟苯基，R¹為C₁-C₄的烷基，R²為R(+)-α1-苯乙基，R³為叔丁氧羰基或芐氧羰基。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中將結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物在零下78℃至0℃或零下85℃至零下75℃與硼氫化鈉和質(zhì)子酸或路易斯酸混合0.5-5小時。

3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物和X的摩爾比為1∶1。

4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中將結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物與R(+)-α-苯乙基和醋酸在有機(jī)溶劑1中在30℃至有機(jī)溶劑1的回流溫度下混合4-24小時；所述的有機(jī)溶劑1選自下述的一種或一種以上：乙醇，甲醇，乙腈，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜，二氧六環(huán)，乙酸乙酯，或甲苯。

5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中將結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物與無機(jī)堿1在零下10℃至30℃混合0.5-5小時；所述的無機(jī)堿1選自：碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，或氫氧化鋇。

6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物和二碳酸二叔丁酯在0℃至60℃在溶劑1中混合；所述的溶劑1選自下述的一種或一種以上：水，甲醇，異丙醇，四氫呋喃，甲苯，氯仿，或乙酸乙酯。

7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中在溶劑2中將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物和氫氣混合后，加入氯甲酸芐酯；所述的溶劑2選自下述的一種或一種以上：水，二氧六環(huán)，乙醚，甲基叔丁醚，乙腈，二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，氯仿，乙酸乙酯，或二甲基甲酰胺。

8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物和氫氣混合后，加入氯甲酸芐酯的反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行；所述的堿選自三乙胺，二異丙基乙胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，或氫氧化鉀。

9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(6)中所述的無機(jī)堿2選自氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，或氫氧化鋇。

10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟(6)中結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物和無機(jī)堿2在20℃至70℃在溶劑3中混合2-10小時；所述的溶劑3選自下述的一種或一種以上：水，甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，或乙腈。