[發明專利]一種牛磺酸熊去氧膽酸水合物的制備方法

無效

• 申請號: 201110439249.9
• 申請日: 2011-12-23
• 公開（公告）號: CN102558268A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 黃凌;張和平;秦和平;沈惠冰;黃文軍;劉遺松
• 申請（專利權）人: 中山百靈生物技術有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明涉及一種牛磺酸熊去氧膽酸水合物的制備方法。

背景技術

牛磺酸熊去氧膽酸(Tauroursodeoxycholic?acid)，臨床主要用于治療膽囊膽固醇結石、原發硬化性膽管炎、原發膽汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。臨床研究表明，牛磺酸熊去氧膽酸與熊去氧膽酸相比，溶石速度加快，全溶提高，且無明顯的不良反應。

牛磺酸熊去氧膽酸水合物與熊去氧膽酸相比，其具有同等藥效，熱力學相對穩定、親水性更好且不易于吸潮，適合各種制劑劑型的生產。

現有工藝生產牛磺酸熊去氧膽酸水合物主要是以膽酸或者牛磺酸鵝去氧膽酸制取得到鵝去氧膽酸，然后經由鵝去氧膽酸經過氧化和還原制得熊去氧膽酸，熊去氧膽酸使用混酸法或者活性酯法接上牛磺酸基團制得。

上述工藝方法生產牛磺酸熊去氧膽酸水合物產品過程由于反應制程較長，造成有機溶劑溶劑使用及其環境不友好廢棄物排放大量增加，且由于副反應產生的手性異構體影響產品質量，非目的產物造成資源及其能耗的浪費。

發明內容

為有效改善現有牛磺酸熊去氧膽酸水合物生產工藝所存在的上述問題，本發明公開了一種牛磺酸熊去氧膽酸水合物的制備方法，此方法成本低、工藝安全、產品質量好、適于產業化的牛磺酸熊去氧膽酸水合物。

為了達到上述目的，本發明采用以下方案：

一種牛磺酸熊去氧膽酸水合物的制備方法，具體制備過程以下：

(1)以結構如式[I]所示的鵝去氧膽酸為起始原料，與結構如式[VI]所示的氯甲乙酯反應制得結構如式[II]所示的鵝去氧膽酸混酸酐。

(2)所得鵝去氧膽酸混酸酐與結構式如式[II]所示的牛磺酸鹽于堿性條件下反應，制得結構如式[III]所示的牛磺酸鵝去氧膽酸。

(3)所得牛磺酸鵝去氧膽酸與氧化劑于有機溶劑中，制得結構如式[IV]所示的牛磺酸-7-酮基膽石酸。

(4)所得牛磺酸-7-酮基膽石酸經催化加氫制得結構如式[V]所示的牛磺酸熊去氧膽酸。

(5)所得牛磺酸熊去氧膽酸經混合有機溶劑擠兌得到如式[VI]所示的牛磺酸熊去氧膽酸水合物。

所述步驟(1)具體包括：鵝去氧膽酸和酰氯化合物在無水有機溶劑中且縛酸劑存在的條件下及反應生成鵝去氧膽酸混酸酐，充分反應后除去不溶物，即得到鵝去氧膽酸混酸酐的溶劑稀釋液。

所述步驟(1)中鵝去氧膽酸和酰氯化合物的反應以二氧六環、環己酮、丙酮、丁酮一種或者兩者以上的混合物，所述酰氯為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯甲酸異丁酯，所述縛酸劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣及氨水、三乙胺、二乙胺、咪唑、吡啶、4-二甲氨基吡啶一種或者兩者以上的混合物；酰氯化合物的使用量為鵝去氧膽酸1～2倍，溶劑使用量為鵝去氧膽酸1～50倍，縛酸劑使用量為鵝去氧膽酸1～2倍，反應溫度控制在-30～50℃。

所述步驟(2)具體包括：鵝去氧膽酸混酸酐與牛磺酸鹽在有水堿性條件下反應生成牛磺酸鵝去氧膽酸。

所述步驟(2)中鵝去氧膽酸混酸酐與牛磺酸鹽的反應以二氧六環、環己酮、丙酮、丁酮一種或者兩者以上的混合物，所述的牛磺酸鹽為單一牛磺酸、牛磺酸的鉀鹽、鈉鹽，所述的堿性條件提供由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣及氨水一種或者兩者以上的混合物提供；牛磺酸鹽的使用量為鵝去氧膽酸1～2倍，溶劑使用量為鵝去氧膽酸1～50倍，堿使用量為鵝去氧膽酸0.01～1倍，反應溫度控制在0～100℃。

所述步驟(3)具體包括：牛磺酸鵝去氧膽酸與氧化劑于有機溶劑中且有縛酸劑和水存在條件反應制得牛磺酸-7-酮基膽石酸。

所述步驟(3)中牛磺酸-7-酮基膽石酸反應以甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、2-丁醇一種或者兩者以上的混合物，所述氧化劑為雙氧水、過氧乙酸、三氧化鉻、二氧化錳、高錳酸鉀一種或者兩者以上的混合物，所述縛酸劑為三乙胺、二乙胺、咪唑、吡啶、4-二甲氨基吡啶一種或者兩者以上的混合物；溶劑使用量為牛磺酸鵝去氧膽酸1～50倍，縛酸劑使用量為牛磺酸鵝去氧膽酸1～2倍，反應溫度控制在-40～20℃。

所述步驟(4)具體包括：所得牛磺酸-7-酮基膽石酸在手性催化劑及堿性條件下通入氫氣維持一定壓力溫度進行氫化還原反應制得牛磺酸熊去氧膽酸。