[發明專利]17β-氨基-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮修飾的RGD四肽，其合成和在醫學中的應用

有效

• 申請號: 201110439047.4
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN103172699A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;王玉記;吳建輝;李寧;吳國鋒;李春波
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07K5/103
• 分類號: C07K5/103;C07K5/107;A61K38/07;A61P19/10
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技術領域

本發明涉及17β-氨基-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3酮修飾的RGD四肽及其合成方法和應用。本發明化合物如通式I所示。AA選自Ser殘基、Phe殘基或Val殘基。本發明采用潑尼松誘導的小鼠骨質疏松模型評價了本發明化合物的抗骨質疏松活性。試驗結果表明，本發明化合物具有優異的抗骨質疏松活性，可制備成抗骨質疏松劑。在掃描電鏡下本發明化合物具有穩定的納米結構。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

骨質疏松癥是一種以低骨量和骨組織微結構破壞為特征，導致骨骼脆性增加和易發生骨折的全身性疾病，是老年人尤其是絕經期婦女的一種常見病。因社會老齡化，骨質疏松發生率逐漸上升。骨質疏松并發的骨折可使病人致殘或致死。骨質疏松是家庭和社會的沉重負擔。

在慢性病中骨質疏松的發病率居第七位。世界衛生組織將骨質疏松癥列為影響老年人身體健康的三大疾病(骨質疏松癥，老年性癡呆和糖尿病)之一，是僅次于心血管疾病的第二大疾病。據北京和上海的調查，60歲以上的居民患骨質疏松癥的人數超過50％。其中女性居民患骨質疏松癥的人數約占80％。該病可以在任何年齡，任何種族之間發生。絕經期婦女相對更容易發生骨質疏松。我國老年人居于世界首位，現有骨質疏松癥患者約9000萬，占總人口的7.1％。預計2050年的骨質疏松癥患者為2.21億，50％以上骨質疏松性骨折患者將出現在亞洲，絕大部分出現在我國。研究和開發安全有效的抗骨質疏松藥物是藥物研究的重要內容之一。

普遍認為，骨形成和骨吸收分別依賴于成骨細胞和破骨細胞的活性。雌激素對骨質疏松癥的治療作用依賴于它增加成骨細胞的活性和降低破骨細胞的活性。通過阻斷破骨細胞向骨表面附著，RGDS、RGDV和RGDF也可抑制骨吸收。雌激素治療骨質疏松癥時主要副作用是子宮內膜增生和血栓形成。發明人曾經披露，將RGDS、RGDV和RGDF引入到雌激素上，可提高雌激素的抗骨質疏松活性，可降低雌激素的子宮內膜增生副作用，對雌激素的血栓形成副作用則沒有影響。為了進一步克服雌激素的血栓形成副作用，申請人找到了一種新型的抗骨質疏松雄激素，即17β-氨基-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3酮，它既沒有子宮內膜增生副作用，又沒有血栓形成副作用。于是，申請人將RGDS、RGDV和RGDF引入到17β-氨基-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3酮的17位，以便增強抗骨質疏松而不出現子宮內膜增生和血栓形成副作用。此外，RGDS、RGDV和RGDF引入到17β-氨基-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3酮的17位之后，便成為含多肽的兩親性分子，在適當的條件下通過分子間非共價鍵相互作用可發生自組裝，形成納米結構。借助納米結構可改善RGDS、RGDV和RGDF在體內的轉運、延緩RGDS、RGDV和RGDF在體內的降解速率和減少用藥劑量，提高RGDS、RGDV和RGDF的體內活性。根據這些認識，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明依據骨質疏松癥是老年人尤其是絕經期婦女的一種常見病，骨質疏松并發的骨折可使病人致殘或致死，給家庭和社會帶來沉重負擔；依據骨形成和骨吸收分別依賴于成骨細胞和破骨細胞的活性和雌激素對骨質疏松癥的治療作用依賴于它增加成骨細胞的活性和降低破骨細胞的活性；依據RGDS、RGDV和RGDF通過阻斷破骨細胞向骨表面附著可抑制骨吸收；以及依據17β-氨基-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3酮既沒有雌激素那樣的子宮內膜增生副作用又沒有雌激素那樣的血栓形成副作用，發明人將RGDS、RGDV和RGDF引入到17β-氨基-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3酮的17位氨基上，可能增強抗骨質疏松而不出現子宮內膜增生和血栓形成副作用。根據這些認識，本發明建立了制備17β-(Arg-Gly-Asp-Ser-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-(Arg-Gly-Asp-Val-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17β-(Arg-Gly-Asp-Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮的通用方法，采用潑尼松誘導的小鼠骨質疏松模型評價了它們的抗骨質疏松活性，在掃描電鏡上測定了它們的納米結構。

本發明目的之一是提供具有抗骨質疏松活性的17β-(Arg-Gly-Asp-Ser-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-(Arg-Gly-Asp-Val-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17β-(Arg-Gly-Asp-Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，其結構式為通式I。