[發明專利]17β-氨基-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮修飾的RGD四肽，其合成和在醫學中的應用

有效

• 申請號: 201110439047.4
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN103172699A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;王玉記;吳建輝;李寧;吳國鋒;李春波
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07K5/103
• 分類號: C07K5/103;C07K5/107;A61K38/07;A61P19/10
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1.通式I的化合物

AA選自Ser殘基、Phe殘基或Val殘基。

2.一種制備權利要求1所述化合物的方法，其特征在于：

(1)將11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮氨基化生成17β-氨基-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮；

(2)將Boc-Ser，Boc-Val和Boc-Phe分別引入17β-氨基-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮的17β-氨基上，生成17β-(Boc-Ser-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-(Boc-Val-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17β-(Boc-Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮；

(3)將17β-(Boc-Ser-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-(Boc-Val-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17β-(Boc-Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮脫去Boc，生成17β-(Ser-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-(Val-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17β-(Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮；

(4)將Boc-Asp(OBzl)引入到17β-(Boc-Asp(OBzl)-Ser-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-(Val-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17β-(Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮中生成17β-(Boc-Asp(OBzl)-Ser-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-(Boc-Asp(OBzl)-Val-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17β-(Boc-Asp(OBzl)-Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮；

(5)將17β-(Boc-Asp(OBzl)-Ser-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-(Boc-Asp(OBzl)-Val-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17β-(Boc-Asp(OBzl)-Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮脫去Boc，生成17β-(Asp(OBzl)-Ser-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-(Asp(OBzl)-Val-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17β-(Asp(OBzl)-Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮；

(6)將Boc-Arg(Tos)和Gly-OMe偶聯為Boc-Arg(Tos)-Gly-OMe；

(7)將Boc-Arg(Tos)-Gly-OMe水解為Boc-Arg(Tos)-Gly；

(8)將Boc-Arg(Tos)-Gly與17β-(Asp(OBzl)-Ser-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-(Asp(OBzl)-Val-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17β-(Asp(OBzl)-Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮偶聯為17β-(Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-(Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Val-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17β-(Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮；

(9)將17β-(Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-(Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Val-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17β-(Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下脫除保護基，得到通式I的合物17β-(Arg-Gly-Asp-Ser-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-(Arg-Gly-Asp-Val-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17β-(Arg-Gly-Asp-Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮。

3.權利要求1所述通式I的化合物在制備抗骨質疏松藥物中的應用。