[發明專利]一種高純度依托芬那酯的制備方法

有效

• 申請號: 201110437413.2
• 申請日: 2011-12-23
• 公開（公告）號: CN102531940A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 王海平;池騁;池正明;許關煜
• 申請（專利權）人: 上海右手醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07C229/58
• 分類號: C07C229/58;C07C227/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種依托芬那酯化合物的制備方法，屬于藥物合成技術領域。?

背景技術

依托芬那酯，其英文名稱為Etofenamate，化學名稱為2-(2-羥基乙氧基)-乙基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酸酯，CAS號：[30544-47-9]，分子式：C₁₈H₁₈F₃NO₄，分子量：369.33。結構式：

?（I）。

?依托芬那酯是一種滅酸類非甾體抗炎藥，由拜耳公司研發并于1977年在德國上市，后相繼在澳大利亞、瑞士、西班牙、臺灣等國家和地區上市。拜耳公司于1999年在我國推出霜劑，2002年銷售乳膏，2005年銷售噴霧劑和原料藥。拜耳（中國）于2002年獲準生產乳膏，注冊商品名為“優邁”(Traumon)。該產品原料藥已被歐洲藥典收載。

依托芬那酯具有鎮痛、抗風濕、解熱、抗炎性質。它具有極強的親酯性及一定的親水性，這使其有良好的穿透皮膚的性能。可抑制緩激肽、環氧化酶、酯氧化酶、組織胺、5-羥色胺、透明質酸和總補體的釋放和作用，穩定溶酶體膜，減少對前列腺素和其他炎癥介質等外來物質的反應，從而發揮抗炎、鎮痛作用。依托芬那酯可治療：軟組織風濕病、關節的各種軟組織損傷等；骨骼肌肉系統的軟組織風濕性疾病，如肌肉風濕癥、肩痛及僵硬、肌肉痙攣(肩周炎關節四周痛)、腰痛、坐骨神經痛、腱鞘炎、滑囊炎；過度勞累或退行性病變所致脊柱病和關節病、外傷如挫傷、扭傷及勞損等。

依托芬那酯目前公開的制備方法主要有以下幾種：

專利GB1285400（DE1939112，US3692818）最早公開了依托芬那酯的制備方法，使用氟滅酸鉀鹽和2-(2-氯乙氧基)乙醇在DMF中加熱反應，然后經過硅膠柱分離得到依托芬那酯。由于2-(2-氯乙氧基)乙醇的羥基比較活潑，使得該反應副產物多且濃度大，用一般的分離純化方法難以得到純品，制約了該方法的使用。

針對上述問題，專利DE2735569公布了一個改進方法，先將二甘醇的一個羥基用芐基保護，然后與氯化亞砜反應，生成氯代二甘醇單芐醚，進而與氟滅酸鉀鹽反應，得到芐基保護的依托芬那酯，最后加氫脫除芐基保護得到成品。該路線需經四步反應，操作復雜，總收率低。

專利ES471375公布了另外一條路線，使用鄰碘苯甲酸的堿金屬鹽，先和2-(2-氯乙氧基)乙醇反應，然后再與間三氟苯胺進行氨化反應，生成依托芬那酯結構，所用原料貴且產物組成非常復雜，分離得到純品的收率很低。

專利DE2834169先利用氟滅酸和PCl₅反應得到酰氯，然后再與二甘醇進行酯化反應，生成依托芬那酯目標產物，但是反應產物也非常復雜，分離純化困難，收率低于50%。我們參照該方法，嘗試使用氯化亞砜作為酰化劑，先得到氟滅酸的酰氯化物，然后與二甘醇反應，得到了和專利類似的結果，反應產物非常復雜，難以純化。

專利DE2834268和DE4436269公布的是酯交換方法，先使用氟滅酸與正丁醇進行酯化反應，得到氟滅酸正丁酯，然后與二甘醇在甲醇鈉催化下進行酯交換反應，能得到90%純度的依托芬那酯，再通過高真空高溫精餾才能分離提純產品（170~175℃/0.001mmHg）。反應放大時的高真空設備投資巨大，而且我們經過對依托芬那酯產品的熱穩定性研究發現，其在170℃放置1小時后就明顯產生二聚雜質，即歐洲藥典EP6.0描述的雜質D（2,2’-氧-雙乙基-二-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸酯]），該雜質在藥典中的限度為不大于0.5%。這也意味著精餾需要使用特殊的設備才能獲得分離純化的效果。ES512031采用類似的方法，先形成甲酯后進行酯交換，結果類同。

也有專利報道使用常規的Lewis酸催化，直接使氟滅酸與二甘醇進行酯化反應的方法，比如DE3811119和ES2003782報道，收率也偏低，產品純化困難。

專利ES534122公布了一個比較另類的方法，先用甲醛和氟滅酸反應，生成75%收率的二氫苯并噁嗪酮結構，然后在催化量氫氧化鈉存在下與二甘醇于175℃反應，交換并釋放出依托芬那酯產物，交換步驟收率最高能達到78%，但還是需要高真空精餾純化，總收率也比較低。專利ES548225沿用了該思路，用氯甲酸乙酯代替甲醛先縮合，然后在氯化亞砜等存在下回流進行環化反應，生成二氫苯并噁嗪酮結構，再與二甘醇反應，最高能分離得到98.5%純度的依托芬那酯，但是總收率比較低，產品質量與歐洲藥典的指標相差較大。