[發(fā)明專利]一種高純度依托芬那酯的制備方法

有效

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• 申請日: 2011-12-23
• 公開（公告）號: CN102531940A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王海平;池騁;池正明;許關(guān)煜
• 申請（專利權(quán)）人: 上海右手醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07C229/58
• 分類號: C07C229/58;C07C227/18
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1.一種高純度依托芬那酯（式（I））的新制備方法，

???式（I）

所述方法包括將氟滅酸在氯硅烷、磺酰氯等有機(jī)羧酸活化劑（R*-Cl）存在下，與二甘醇在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)物在酸性條件下水解后再經(jīng)過后續(xù)的分離操作，即可得到高純度的依托芬那酯，反應(yīng)式如下：

其中，式（II）化合物為氟滅酸，式（III）化合物為二甘醇，R*-Cl化合物為氯硅烷或磺酰氯等有機(jī)羧酸活化劑。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其包括如下步驟：

將氟滅酸加入到非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，加入氯硅烷、磺酰氯等有機(jī)羧酸活化劑（R*-Cl），攪拌，再加入二甘醇繼續(xù)反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，根據(jù)反應(yīng)溶劑的極性不同，可以將反應(yīng)液直接加入弱酸水中水解，或者濃縮后加入弱酸水中水解，即生成依托芬那酯結(jié)構(gòu)，然后調(diào)節(jié)pH至堿性，靜置分層或者用非水溶性有機(jī)溶劑提取，有機(jī)層再經(jīng)數(shù)次水洗、活性炭脫色、過濾、減壓濃縮后即可得到高純度的依托芬那酯。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于有機(jī)羧酸活化劑（R*-Cl）可以是三甲基氯硅烷（TMSCl）、叔丁基二甲基氯硅烷（TBDMSCl）等氯硅烷，或者是對甲苯磺酰氯（TsCl）、甲基磺酰氯（MsCl）、三氟甲基磺酰氯、對硝基苯磺酰氯（Nosyl?Cl）、鄰硝基苯磺酰氯（Nps?Cl）、苯磺酰氯（C₆H₅SO₂Cl）等磺酰氯，優(yōu)選為三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、對甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所用的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑可以是非極性的有機(jī)溶劑，也可以是極性的有機(jī)溶劑，比如甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、正己烷、石油醚、異丙醚、甲基叔丁基醚（MTBE）、甲基異丁基酮（MIBK）、四氫呋喃、乙腈、DMF等一種或者幾種混合，優(yōu)選為甲苯、二氯甲烷、乙腈或DMF。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于“氟滅酸∶R*-Cl∶二甘醇”的摩爾比為?“1.0∶1.8~2.5∶2.0~30.0”，優(yōu)選的摩爾比為“1.0∶2.0~2.2∶10.0~20.0”。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于氟滅酸和有機(jī)羧酸活化劑（R*-Cl）反應(yīng)的溫度可以為-20℃~80℃，優(yōu)選溫度范圍為0℃~40℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于再加入二甘醇繼續(xù)反應(yīng)的溫度可以為0℃~100℃，優(yōu)選溫度范圍為20℃~60℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于當(dāng)反應(yīng)使用非質(zhì)子性非極性有機(jī)溶劑，如甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、正己烷、石油醚、異丙醚、甲基叔丁基醚（MTBE）、甲基異丁基酮（MIBK）等時(shí)，反應(yīng)后處理可以直接加入弱酸水中水解，調(diào)節(jié)pH至堿性后，可以直接靜置分層，不需再用非水溶性有機(jī)溶劑提取。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于當(dāng)反應(yīng)使用非質(zhì)子性極性有機(jī)溶劑，如四氫呋喃、乙腈、DMF等時(shí)，反應(yīng)后處理可以先濃縮，然后加入弱酸水中水解，調(diào)節(jié)pH至堿性后，再用非水溶性有機(jī)溶劑提取。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于提取用的非水溶性有機(jī)溶劑可以為甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、正己烷、石油醚、異丙醚、甲基叔丁基醚（MTBE）、甲基異丁基酮（MIBK）等的一種或者幾種混合，優(yōu)選為甲苯、二氯甲烷或MTBE。

11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于加入的弱酸可以是稀鹽酸、稀硫酸、冰醋酸水溶液或者飽和氯化銨水溶液等的一種或者幾種。

12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)液經(jīng)過酸化生成依托芬那酯結(jié)構(gòu)后，調(diào)節(jié)pH至堿性，所用的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，優(yōu)選為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；pH可以調(diào)節(jié)到7~14，優(yōu)選為8~10。

13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：將氟滅酸加入到非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，冷卻到5~10℃，加入氯硅烷、磺酰氯等有機(jī)羧酸活化劑（R*-Cl），在此溫度下攪拌反應(yīng)，然后加入二甘醇，升溫至30~40℃繼續(xù)反應(yīng)；根據(jù)權(quán)利要求書8和9所述的溶劑極性確定是否濃縮，再加入稀鹽酸于30~40℃進(jìn)行水解反應(yīng)，冷卻到10℃左右，然后用碳酸鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)體系至pH為9左右，靜置分層或者用非水溶性有機(jī)溶劑提取，有機(jī)層再經(jīng)水洗、減壓濃縮后即可得到高純度的依托芬那酯。