[發明專利]鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物及制備

無效

• 申請號: 201110436995.2
• 申請日: 2011-12-23
• 公開（公告）號: CN102552931A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 董岸杰;藺曉娜;鄧聯東
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;C08G63/91
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 王小靜

技術領域

本發明涉及一種鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物及制備，屬于含有藥物的高分子技術領域。

背景技術

近幾年，基于聚乙二醇(PEG)-聚酯-藥物共聚物引起越來越多的關注。這些前藥具有很多優勢：(1)每個聚合物鏈上可以連接幾個藥物分子，從而提高載藥量。(2)兩親性聚合物能自組裝形成納米粒，通常以吞噬的方式被細胞攝取。(3)藥物與聚合物通過共價鍵連接，從而減少血液循環過程中藥物的釋放。(4)藥物可以通過pH敏感鍵與聚合物連接，在特定的pH才能釋放從而提高藥物的利用度。(Zhang，X.F.；Li，Y.X.；Chen，X.S.；Wang，X.H.；Xu，X.Y.；Liang，Q.Z.；Hu，J.L.；Jing，X.B.Biomaterials?2005，26，2121-2128.Xu，X.Y.；Zhang，X.F.；Wang，X.H.；Li，Y.X.；Jing，X.B.Polym.Adv.Technol.2009，20，843-848.Mikhail，A.；Allen，C.BiomacromolecμLes2010，11，1273-1280.Tong，R.；Yala，L.；Fan?c，T.M.；Cheng，J.J.Biomaterials?2010，31，3043-3053.Shahin，M.；Lavasanifar，A.Int.J.Pharm.2010，389，213-222.Lee，Y.H.；Lee，K.；Park，T.G.Bioconjugate.Chem.2008，19，1319-1325.)。

此外，由聚乙二醇(PEG)/聚酯納米粒形成的原位凝膠(in?situ?gel)也呈現特有的應用性能。原位凝膠是指以溶液狀態給藥后立即在用藥部位發生相轉變，形成的非化學交聯的半固體制劑。原位凝膠具有凝膠制劑的親水性三維網絡結構及良好的組織相容性，同時，獨特的溶膠-凝膠轉變性質使其兼有制備簡單、使用方便、與用藥部位特別是黏膜組織親和力強、滯留時間長等優點，加之廣泛的用途和良好的控制釋藥性能，原位凝膠給藥系統已成為藥劑學和組織工程領域的一個研究熱點。

常用的聚酯材料有聚乳酸(PLA)，聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)和聚己內酯(PCL)等。但含有PLA，PLGA兩親嵌段共聚物，非常粘軟，制備或轉移過程中損失很大，而且在體內很容易降解，達不到長期緩釋的目的。聚己內酯類兩親性共聚物，由于其結晶性強，其自組裝形成的納米粒穩定性較差，而且納米粒凍干粉再分散能力也不佳。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物及制備，該鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物具有多種前藥的應用前景。其制備方法過程簡單。

本發明是通過以下技術方案加以實現的，一種鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，該共聚物是由數均相對分子質量為600至10000的親水性聚乙二醇嵌段A，與數均相對分子質量為250至20000的含環醚側基的疏水性聚酯嵌段B，及與具有羥基、羧基、氨基、羰基官能團的藥物C并通過酯鍵、酰胺鍵、腙鍵與嵌段A或嵌段B的端基連接，構成C/B-A-B/C、A-B/C、C/A-B或C/A-B/C共聚物，其中，包括含疏水性藥物質量在內的嵌段B質量與包括含親水性藥物質量在內的嵌段A質量比為(0.5～5)∶1，藥物C與嵌段A或與嵌段B的端基摩爾比為(0.1～2.0)∶1，

上述的聚乙二醇選自于雙羥基聚乙二醇、單羥基聚乙二醇、聚氧乙烯與聚氧丙烯嵌段共聚物以及含有聚乙二醇嵌段的聚合物二元醇或單元醇的其中一種。

上述的含環醚側基聚酯是1，4，8-三氧雜螺[4.6]-9-十一烷酮的均聚物或是1，4，8-三氧雜螺[4.6]-9-十一烷酮與己內酯、丙交酯、羥基乙酸、乙交酯、羥基丁酸或它們混合物的共聚物，其中，1，4，8-三氧雜螺[4.6]-9-十一烷酮在聚酯嵌段中的質量百分含量為1％至100％。

上述的藥物C選自紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、地塞米松、羥基喜樹堿、胰島素、順鉑、5-氟尿嘧啶、利血平或姜黃素。

上述的共聚物為C/B-A-B/C型時，嵌段B的數均相對分子質量為250～10000，藥物C與嵌段B的摩爾比為(0.1～1)∶1。

上述的共聚物為C/A-B型、C/A-B型或C/A-B/C型嵌段共聚物時，嵌段B的數均相對分子質量為500～20000，藥物C與嵌段B的摩爾比為(0.1～2)∶1。