[發明專利]鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物及制備

無效

• 申請號: 201110436995.2
• 申請日: 2011-12-23
• 公開（公告）號: CN102552931A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 董岸杰;藺曉娜;鄧聯東
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;C08G63/91
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 王小靜

1.一種鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，該共聚物是由數均相對分子質量為600至10000的親水性聚乙二醇嵌段A，與數均相對分子質量為250至20000的含環醚側基的疏水性聚酯嵌段B，及與具有羥基、羧基、氨基、羰基官能團的藥物C并通過酯鍵、酰胺鍵、腙鍵與嵌段A或嵌段B的端基連接，構成C/B-A-B/C、A-B/C、C/A-B或C/A-B/C嵌段共聚物，其中，包括含疏水性藥物質量在內的嵌段B質量與包括含親水性藥物質量在內的嵌段A質量比為(0.5～5)∶1，藥物C與嵌段A或與嵌段B的端基摩爾比為(0.1～2.0)∶1，

2.按權利要求1所述的述的鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，聚乙二醇選自于雙羥基聚乙二醇、單羥基聚乙二醇、聚氧乙烯與聚氧丙烯嵌段共聚物以及含有聚乙二醇嵌段的聚合物二元醇或單元醇的其中一種。

3.按權利要求1所述的述的鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，含環醚側基的疏水性聚酯嵌段B是1，4，8-三氧雜螺[4.6]-9-十一烷酮的均聚物或是1，4，8-三氧雜螺[4.6]-9-十一烷酮與己內酯、丙交酯、羥基乙酸、乙交酯、羥基丁酸或它們混合物的共聚物，其中，1，4，8-三氧雜螺[4.6]-9-十一烷酮在聚酯嵌段中的質量百分含量為1％至100％。

4.按權利要求1所述的述的鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，藥物C選自紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、地塞米松、羥基喜樹堿、胰島素、順鉑、5-氟尿嘧啶、利血平或姜黃素。

5.按權利要求1所述的述的鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物為C/B-A-B/C型時，嵌段B的數均相對分子質量為250～10000，藥物C與嵌段B的摩爾比為(0.1～1)∶1。

6.按權利要求1所述的述的鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物為C/A-B型、C/A-B型或C/A-B/C型嵌段共聚物時，嵌段B的數均相對分子質量為500～20000，藥物C與嵌段B的摩爾比為(0.1～2)∶1。

7.一種制備權利要求1所述的的鍵合藥物的聚乙二醇-含環醚側基聚酯嵌段共聚物的方法，其特征在于包括以下過程：1)以1，4，8-三氧雜螺[4.6]-9-十一烷酮與己內酯、乳酸或丙交酯、羥基乙酸或乙交酯、羥基丁酸的均聚物或它們的共聚物為單體，單體摩爾量1％的辛酸亞錫為催化劑，數均分子量為600～10000的聚乙二醇為引發劑，130℃下反應10h聚合得到聚乙二醇-含環醚側基的聚酯嵌段共聚物；2)聚乙二醇-聚酯與1.1倍聚乙二醇-聚酯端羥基的琥珀酸酐在140℃下反應5小時進行端羧基化，或聚乙二醇-聚酯與1.1倍聚乙二醇-聚酯端羥基的N，N-羰基二咪唑和水合肼反應進行端氨基化；3)將藥物C與嵌段A或與嵌段B的端基摩爾比為(0.1～2.0)∶1混合，通過二環己基碳二亞胺，4-二甲氨基吡啶催化室溫反應24小時得到酯鍵連接的聚合物，或通過1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，N-羥基琥珀酰亞胺催化室溫反應24小時得到酰胺鍵鍵連接的聚合物，或直接反應24小時得腙鍵連接的聚合物。