[發明專利]一種純化洛伐他汀的方法

有效

• 申請號: 201110436123.6
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN103172602A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 彭平;郭萍;張洪蘭;王先文
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團重慶大新藥業股份有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D309/30
• 分類號: C07D309/30
• 代理公司: 北京君尚知識產權代理事務所(普通合伙) 11200
• 代理人: 李稚婷

技術領域

本發明涉及洛伐他汀的分離純化方法，具體涉及將從土曲霉發酵液中提取出來的洛伐他汀粗品進一步分離純化的方法。

背景技術

洛伐他汀(LOVASTATIN)，化學名稱為：(S)-2-甲基丁酸-(1S，3S，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-{2-[(2R，4R)-4-羥基-6氧代-2-四氫吡喃基]-乙基}-1-萘酯；分子式為C₂₄H₃₆O₅，分子量404.55，結構如下所示：

1987年，默克公司的降血脂藥物洛伐他訂(lovastatin，Mevacor)獲FDA批準上市后，立即引起了醫學界的關注，該藥的成功開創了降血脂藥物的嶄新階段。該藥通過抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的活性，減少肝膽固醇的合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受體產生，并加強血漿中低密度脂蛋白的清除，極低密度脂蛋白水平也降低，是全球第一個批準上市的HMG-CoA還原酶抑制劑。

PCT申請公開說明書WO9720834(A1)闡述了一種提取洛伐他汀的方法：將發酵液用NaOH調至堿性，然后用甲苯和乙醇的混合溶劑在攪拌的情況下萃取。萃取液洗后加入甲苯和珍珠巖，并用硝酸酸化，攪拌后加入氯仿，壓縮過濾后，再加入氯仿加熱使環化完全。濃縮結晶后所得粗品再進行重結晶。

PCT申請公開說明書WO0063411(A1)又闡述了一種新的方法：發酵液用NaOH調至堿性，在低溫下攪拌，用離心機將菌渣和堿化的萃取液分離，收集濾液；菌渣進一步萃取，將菌渣加入一定量的水并調至堿性，攪拌，再次用離心機分離，收集濾液，菌渣丟棄。收集的濾液用硫酸調至酸性，并加入丁酯和正辛烷的混合有機溶劑萃取，離心分離。有機相真空濃縮，并加入乙酸促進環化，濃縮液冷卻到低溫下結晶24小時。

挪威專利申請公開說明書NO20015932(A)闡述了的方法是將發酵液用硫酸調至酸性并加熱，在高溫下攪拌24小時，環化率達到90％。然后對發酵液進行過濾，菌渣用甲苯萃取，萃取液用碳酸氫鈉溶液和無鹽水洗滌，洗后的萃取液真空濃縮，冷卻至低溫并攪拌一小時后離心，并用冷甲苯洗滌結晶體。

在美國專利申請公開說明書US?5712130(A)中提出：發酵液用鹽酸調至酸性，冷卻后加入丁酯，萃取一定時間，水相和菌渣丟棄不用，有機相做進一步處理。有機相真空濃縮，再冷卻至低溫結晶。離心干燥后得到粗品，得到的產品純度低。

上述方法得到的洛伐他汀粗品，經過乙醇重結晶后，在乙腈或丙酮中溶解會產生乳光，甚至有不容物顆粒。

發明內容

本發明的目的是提供一種純化洛伐他汀的結晶方法，在已有的結晶工藝中增加微波輔助技術，在冷卻結晶過程中，通過微波輔助改善結晶條件，獲得高純度、易分離的洛伐他汀晶體，提高產品質量。

本發明的技術方案如下：一種純化洛伐他汀的方法，將洛伐他汀粗品溶解在有機溶劑中，逐漸降低洛伐他汀溶液的溫度，當觀察到溶液中有結晶現象出現時，對溶液施加微波處理，并繼續降溫結晶，晶體大量析出后停止微波處理，然后分離干燥晶體，得到洛伐他汀產品。

上述方法中，將洛伐他汀粗品溶解在有機溶劑中后，優選先用活性炭進行脫色處理，然后過濾，再對濾液進行降溫結晶。

上述方法中，可用的有機溶劑例如乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、甲酸丁酯、丁酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯等低級酯，又如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等低級醇，又如丙酮、丁酮等低級酮，還可以是氯仿、環己烷，或是它們的混合物，優選乙醇。

有機溶劑的用量一般是：每克洛伐他汀粗品用2.4～8.5毫升的有機溶劑溶解，優選使用2.6～4毫升有機溶劑。

在不同的有機溶劑中，洛伐他汀的結晶溫度不同，從80℃至-25℃都有可能析出晶體。從節約能源的角度出發，一般選擇逐步降溫至60℃～5℃范圍內結晶。

在結晶過程中采用微波輔助處理的目的在于，微波能夠使脆弱的顆粒溶化，留下純度高的晶核成為品種，從而改善結晶條件，獲得高純度、易分離的晶體，提高產品質量。所使用的微波功率依所處理的樣品量而定，本領域技術人員可以根據本發明的實施例，通過有限次的實驗得到合適的處理條件。例如，對于30g的洛伐他汀粗品，溶于有機溶劑后用20W-60W微波輔助結晶即可。

具體實施方式