[發明專利]磷酸哌喹多晶型物及其制備方法

有效

• 申請號: 201110435860.4
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN102558048A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 莫澤藝;陳新民;周愛新;張炎峰;關東
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D215/46
• 分類號: C07D215/46
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾旻輝

技術領域

本發明涉及磷酸哌喹的新型多晶型物及其制備方法。

背景技術

作為三大災難性疾病之一的瘧疾系由瘧原蟲引起，其主要通過蚊子叮咬傳播，主要癥狀有發燒、頭痛和嘔吐，如得不到及時治療，瘧疾可能致命。世界衛生組織(WHO)稱，全球約33億人受到瘧疾威脅，2009年全球約有2.25億起瘧疾病例。瘧疾在非洲尤其嚴重，2009年全球死于瘧疾的78.1萬個病例中70.9萬在非洲。青蒿素類藥物是治療瘧疾的有效藥物，但由于該藥物的過度使用，導致其耐藥性的出現，因此WHO呼吁停止使用青蒿素單一藥物療法，建議使用復方藥物治療瘧疾，以應對全球一些地區出現的抗瘧疾藥耐藥性問題。因此，以青蒿素為基礎的聯合療法作為一種有效抑制耐藥性擴散的辦法被有關科研人員提出。2009年12月18日，WHO最新發布的2009版全球瘧疾報告中，明確將“雙氫青蒿素+磷酸哌喹”列入到推薦用藥目錄中，從而使磷酸哌喹(I)原料的需求迅速增長。

在固體制劑中，原料藥的晶型對藥物的物理和化學穩定性，藥物溶解度、溶出率和生物利用度，以及工藝可開發性上具有決定性作用，從而影響到藥物的質量、安全性和有效性。因此，藥物晶型的再現在藥物研發中的作用也越來越被重視。磷酸哌喹原料藥存在空氣中見光容易變色，導致有關物質升高等物理化學性質不穩定的狀況，從而造成在生產加工處理過程中的不便。藥物穩定性在很大程度上與該物質的結晶形態有關，而尋找出穩定性更高的磷酸哌喹新晶型對該藥的生產和儲存具有重大意義。

發明內容

本發明的目的是提供磷酸哌喹的新型多晶型物，以提高磷酸哌喹的穩定性、溶解度和溶出率。

本發明的另一個目的是提供所述磷酸哌喹多晶型物的制備方法。

本發明的技術解決方案如下：

一種磷酸哌喹的晶型A，具有圖1所示的X射線粉末衍射圖，其X射線粉末衍射圖以2θ衍射度的度數表示，在5.8、9.0、9.6、11.8、12.0、13.3、13.5、16.5、17.2、18.1、19.8、19.9、20.1、22.6、24.2、24.3、25.1、27.3、27.6、28.4、29.9和33.3±0.2度處具有特征峰；其熱差分析圖譜顯示，在140.11℃具有脫水吸熱峰；其熱重分析圖譜顯示，在150.05℃時有7.498％的失重，表明該化合物為四水化合物。

所述磷酸哌喹晶型A的制備方法如下：

1)將4，7-二氯喹啉(化合物II)加入到熔融狀態下的六水哌嗪中，加熱進行縮合反應，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉(化合物III)；

2)將步驟1)制得的7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉(化合物III)與1，3-溴氯丙烷進行縮合反應，制得哌喹(化合物IV)；

3)將步驟2)制得的哌喹(化合物IV)溶解在水中，加熱至90-95℃后加入磷酸使之成鹽，反應混合物趁熱過濾，濾液先降溫至35-45℃，然后降溫至30-35℃，最后在20-30℃下保溫靜置析晶，得到磷酸哌喹晶型A。

在步驟1)中，4，7-二氯喹啉與六水哌嗪的摩爾比為1∶3-1∶6，優選為1∶5；兩者是在100～110℃下直接進行縮合反應。

在步驟2)中，7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉與1，3-溴氯丙烷的摩爾比為1∶0.3-1∶0.6，優選為1∶0.4；兩者是在堿性條件下，在75～85℃下進行縮合反應，反應溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等，所選用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀等。

在步驟3)中，加入磷酸直至反應液的pH值為3.5±0.2。

上述制備方法的工藝路線圖如下：

一種磷酸哌喹的晶型B，具有圖4所示的X射線粉末衍射圖，其X射線粉末衍射圖以2θ衍射度的度數表示，在3.8、7.8、11.8、13.4、16.2、18.1、18.2、19.9、22.6、22.7、24.3和25.8±0.2度處具有特征峰；其熱差分析圖譜顯示，在68.43℃具有脫水吸熱峰；其熱重分析圖譜顯示，在119.18℃時有3.649％的失重，表明該化合物為二水化合物。

所述磷酸哌喹晶型B的制備方法如下：將所述的磷酸哌喹晶型A懸浮在乙醇中，在室溫至50℃下攪拌3-5天，過濾得到磷酸哌喹晶型B。其中，溶質的濃度優選為4％～15％(g/mL)。