[發明專利]磷酸哌喹多晶型物及其制備方法

有效

• 申請號: 201110435860.4
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN102558048A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 莫澤藝;陳新民;周愛新;張炎峰;關東
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D215/46
• 分類號: C07D215/46
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾旻輝

1.一種磷酸哌喹的晶型A，其X射線粉末衍射圖以2θ衍射度的度數表示，在5.8、9.0、9.6、11.8、12.0、13.3、13.5、16.5、17.2、18.1、19.8、19.9、20.1、22.6、24.2、24.3、25.1、27.3、27.6、28.4、29.9和33.3±0.2度處具有特征峰。

2.所述磷酸哌喹晶型A的制備方法，包括以下步驟：

1)將4，7-二氯喹啉加入到熔融狀態下的六水哌嗪中，加熱進行縮合反應，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉；

2)將步驟1)制得的7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉與1，3-溴氯丙烷進行縮合反應，制得哌喹；

3)將步驟2)制得的哌喹溶解在水中，加熱至90-95℃后加入磷酸使之成鹽，反應混合物趁熱過濾，濾液先降溫至35-45℃，然后降溫至30-35℃，最后在20-30℃下保溫靜置析晶，得到磷酸哌喹晶型A。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：在步驟1)中，4，7-二氯喹啉與六水哌嗪的摩爾比為1∶3-1∶6，兩者是在100～110℃下直接進行縮合反應。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：在步驟2)中，7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉與1，3-溴氯丙烷的摩爾比為1∶0.3-1∶0.6，兩者是在堿性條件下，在75～85℃下進行縮合反應；反應溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；所述的堿為碳酸鈉或碳酸鉀。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：在步驟3)中，加入磷酸直至反應液的pH值為3.5±0.2。

6.一種磷酸哌喹的晶型B，其X射線粉末衍射圖以2θ衍射度的度數表示，在3.8、7.8、11.8、13.4、16.2、18.1、18.2、19.9、22.6、22.7、24.3和25.8±0.2度處具有特征峰。

7.所述磷酸哌喹晶型B的制備方法，包括以下步驟：將所述的磷酸哌喹晶型A懸浮在乙醇中，在室溫至50℃下攪拌3-5天，過濾得到磷酸哌喹晶型B。

8.一種磷酸哌喹的晶型C，其X射線粉末衍射圖以2θ衍射度的度數表示，在3.7、5.8、9.0、9.5、11.3、13.3、17.2、18.1、19.8、22.6、22.8、24.3、25.2、27.2和29.8±0.2度處具有特征峰。

9.所述磷酸哌喹晶型C的制備方法，包括以下步驟：將所述的磷酸哌喹晶型A懸浮在丙酮或者乙腈中，在室溫下攪拌3-5天，過濾得到磷酸哌喹晶型。

10.一種磷酸哌喹的晶型D，其X射線粉末衍射圖以2θ衍射度的度數表示，在3.8、7.8、11.8、12.6、13.4、15.3、16.2、18.1、18.2、20.1、22.6、24.2、24.3和25.1±0.2度處具有特征峰。

11.所述磷酸哌喹晶型D的制備方法，包括以下步驟：將所述的磷酸哌喹晶型A懸浮在丙酮或者甲醇中，在50±2℃下攪拌3-5天，過濾得到磷酸哌喹晶型D。

12.一種磷酸哌喹的晶型F，其X射線粉末衍射圖以2θ衍射度的度數表示，在3.8、7.8、11.8、13.4、16.2、18.1、18.2、19.9、22.6、22.8、24.3和25.2±0.2度處具有特征峰。

13.所述磷酸哌喹晶型F的制備方法，包括以下步驟：將所述的磷酸哌喹晶型A懸浮在乙腈中，在50±2℃下攪拌3-5天，過濾得到磷酸哌喹晶型F。

14.一種磷酸哌喹的晶型G，其X射線粉末衍射圖以2θ衍射度的度數表示，在9.0、9.6、11.8、12.0、13.3、13.5、16.5、17.2、18.1、19.8、19.9、20.1、22.6、24.2、24.3、25.1、27.3、27.6、28.4、29.9和33.3±0.2度處具有特征峰。

15.所述磷酸哌喹晶型G的制備方法，包括以下步驟：將所述的磷酸哌喹晶型A懸浮在水中，室溫下攪拌3-5天，過濾得到磷酸哌喹晶型G。