[發明專利]芳基脲衍生物

有效

• 申請號: 201110435847.9
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN102532113A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 易崇勤;王振國
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;方正醫藥研究院有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;C07D409/04;C07D213/68;A61K31/4439;A61K31/36;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一組由通式表示的芳基脲化合物，以及它們的制備方法和作為raf激酶抑制劑的用途。

背景技術

p21ras癌基因是人實質癌發生與發展的主要原因之一，30％癌癥患者的該基因發生了突變(Bolton等，Ann.Rep.Med.Chem，1994，29，165-74；Bos.Cancer.Res.1989，49，4682-9)。非突變正常形式ras蛋白是幾乎所有組織內由生長因子受體指向的信號傳導級聯中的關鍵元素(Avruch等，Trends?Biochem.Sci.1994，19，279-83)。生物化學上，ras是一種結合鳥嘌呤核苷酸的蛋白質，GTP結合活性態與GDP結合靜息態之間的循環受到ras內源性GTP酶活性和其他調節蛋白的嚴格控制。癌細胞內的突變ras的內源性GTP酶活性提高，于是，該蛋白質下游效應物，例如raf激酶，發出組成性生長信號。因此造成帶有這些突變體的細胞癌性生長(Magnuson等，Semin.Cancer?Biol.1994，5，247-53)。已知，通過抑制raf激酶信號通路來抑制活性ras的效應，例如通過給予raf激酶的去活化抗體或共表達顯性失活raf激酶或作為raf激酶底物的顯性失活MEK，可使轉化細胞回復到正常的生長表型(參見；Daum等，Trends?Biochem，Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等，(自然，1991，349，426-28)進一步指出，在膜相關癌基因中，以反義RNA抑制raf表達可抑制細胞增殖。與此類似，在體外和體內都發現raf激酶抑制(用反義寡脫氧核苷酸)與多種人腫瘤生長抑制相關(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。

近來研究的重點集中在尋找強效的raf激酶抑制劑。臨床數據顯示信號轉導通路中抑制劑類藥物與傳統化療藥物相比，毒性較低，有專家預計此類藥物在未來二十年后將成為癌癥治療的標準治療藥物而廣泛應用于臨床。芳基脲類化合物常常具有腫瘤信號轉導通路中其他激酶的抑制活性，這些激酶包括血管內皮生長因子受體2/3(VEGFR-2、VEGFR-3)、血小板衍生生長因子受體β(PDGFR-β)、KIT、FLT-3、RET。使得此類藥物不僅可以抑制腫瘤細胞增生，還可以阻止腫瘤新生血管的生成。這進一步增強了這類化合物抑制腫瘤的臨床效果和研究價值。

發明內容

本發明利用藥效團模型等計算機輔助藥物設計手段建立了芳基脲類化合物的構效關系模型和藥物篩選模型，在此基礎上設計了一系列全新結構的芳基脲化合物。

本發明的芳基脲化合物作為raf激酶抑制劑，用于人或獸的raf激酶路徑抑制，例如，用于治療由raf激酶介導的腫瘤或細胞癌性生長。具體地說，這些化合物可用于治療人或動物的癌癥，這些癌癥例如是黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性白血病、非小細胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓異常增生綜合癥、食管癌、胃腸道癌或間皮瘤等。

因此，本發明涉及通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽：

式I

其中，R1為式a表示的取代或未取代的五元芳雜環，其中，R4、R5、R6各自獨立地選自碳原子、氮原子、氧原子、或硫原子，取代基R8、R9、R10各自獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基；

式a

R2選自氫、羥基、硝基、氨基、C1-4烷基。

R1進一步的為式a表示的取代或未取代的五元芳雜環，其中，R4、R5、R6各自獨立地選自碳原子、氮原子、或硫原子，取代基R8、R9、R10各自獨立地選自氫或甲基。

R2進一步的選自氫、羥基、硝基、氨基、或甲基。

R2進一步的選自氫。

R1進一步的選自：

R1進一步的選自：

本發明人通過對先導化合物的構效關系研究，向活性分子引入新的取代基或官能團，合成了幾百個新化合物，進而依照“生物活性的測定”試驗設計，對所有新化合物行初步篩選，依據初篩的結果，再進行結構優化，對初篩得到的新化合物行復篩。用整體動物模型進行評價，進行藥理學、藥效學、毒理學研究，最終確定了本發明中公開的最優選的新化合物。

本發明通式的化合物及其藥學上可接受的鹽可以是：