[發明專利]一種制備2-醛基惡唑的方法

有效

• 申請號: 201110435667.0
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN102532049A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 洪浩;盧江平;汪勝華
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團（天津）股份有限公司;凱萊英生命科學技術（天津）有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫藥化學（阜新）技術有限公司;吉林凱萊英醫藥化學有限公司
• 主分類號: C07D263/32
• 分類號: C07D263/32
• 代理公司: 天津天麓律師事務所 12212
• 代理人: 盧楓

(一)技術領域：

本發明涉及一種制備惡唑類化合物的方法，特別是一種制備2-醛基惡唑的方法。

(二)背景技術：

惡唑是1，3位含有O、N原子的五元環，是有像吡啶一樣氣味且易溶于水的液體，是非常穩定的化合物，它在熱的強酸中很穩定，不發生自身氧化反應，不參與任何的正常的生物化學過程。惡唑類化合物是一類重要的雜環化合物，一些具有惡唑環的化合物具有生物活性，同時它們在中間體、藥物合成中也具有廣泛的用途。惡唑-2-甲醛是在惡唑環上增加一個醛基取代，增加了惡唑的反應活性，可以通過常規的生物化學過程合成帶有惡唑環的具有生物活性的化合物，在中間體、藥物合成中具有廣泛的用途。因此，開發一種純度高、收率高的2-醛基惡唑的合成工藝具有重要意義。

現階段，制備2-醛基惡唑的方法主要是有機鋰試劑法，先由惡唑與有機鋰發生鋰化反應，再與N，N-二甲基甲酰胺或N-甲酰嗎啉反應上醛基，此兩種方法的后處理都比較繁瑣，使用N，N-二甲基甲酰胺上醛基的方法，需通過硅膠柱色譜分離法獲得產品，由于產品具有低沸點，高水溶性的特點，導致收率很低，該方法不適宜規?；a，使用N-甲酰嗎啉反應上醛基的方法反應，得到的產品是油狀混合物，不能得到該產物的純品化合物，且不宜于儲存和運輸。

(三)發明內容：

本發明的目的在于提供一種高收率制備高純度的2-醛基惡唑的方法，選用已經在市場上商業化的原料或者容易制備的惡唑為初始原料，在低溫的條件下，將正丁基鋰滴入到主原料惡唑的有機相溶液中，再向反應體系中加入N-甲?；哙さ玫胶舜偶兌雀叩墓腆w鋰鹽經水解制備得2-醛基惡唑反應過程參見圖2。特別是該方法得到高純度的固體鋰鹽中間體，極大地簡化了后處理純化操作，并且便于儲存和運輸。該方法工藝條件穩定，操作簡單，適用于規?；a，為制備2-醛基惡唑提供了一種新的思路和方法。

本發明的技術方案：一種制備2-醛基惡唑的方法，其特征在于具體步驟如下：

(1)投料：向反應釜中，加入主原料惡唑醚類溶劑，開動攪拌，其中惡唑與醚類溶劑的用量比為1g/5～50mL；

(2)滴加正丁基鋰溶液：將體系降溫至-90～-60℃，并于-90～-60℃下滴加正丁基鋰溶液，滴畢，于-90～-60℃保溫2～8h；其中惡唑與正丁基鋰的摩爾比為1∶1.0～1.5；

(3)滴加N-甲?；哙ぃ涸?90～-60℃條件下向體系中滴加N-甲?；哙さ萎?，體系回溫至20～30℃，于20～30℃下保溫32～72h，其中惡唑與N-甲?；哙さ哪柋葹?∶1.0～10.0；

(4)后處理：將體系降溫至-5～10℃，攪拌析晶，抽濾，濾餅用醚類溶劑淋洗，氮氣保護下晾干，得到固體鋰鹽其中惡唑與醚類溶劑的用量比為1g/2～10mL；

(5)水解：向步驟(4)所得固體鋰鹽中滴加濃度為5～20％的稀酸水溶液，直到體系澄清，水解完全，即得到2-醛基惡唑

上述步驟(1)中所說的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。

上述步驟(4)中所說的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲基叔丁基醚。

上述步驟(5)中所說的稀酸為濃度為5～15％的甲酸、乙酸、稀鹽酸、稀硫酸、稀硝酸或稀磷酸的水溶液。

上述所說的步驟(1)中惡唑與醚類溶劑的用量比為1g/10～40mL，所說的步驟(2)中惡唑與正丁基鋰的摩爾比為1∶1.1～1.4，所說的步驟(3)中惡唑與N-甲?；哙さ哪柋葹?∶3.0～8.0，所說的步驟(4)中惡唑與醚類溶劑的用量比為1g/2～8mL。

上述步驟(1)中所說的醚類溶劑為四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。

上述步驟(4)中所說的醚類溶劑為乙醚或甲基叔丁基醚。

上述步驟(5)中所說的稀酸為濃度為10～15％稀乙酸、稀鹽酸或稀硫酸水溶液。

上述所說的步驟(1)中惡唑與醚類溶劑的用量比為1g/25～35mL，所說的步驟(2)中惡唑與正丁基鋰的摩爾比為1∶1.2～1.4，所說的步驟(3)中惡唑與N-甲酰基哌啶的摩爾比為1∶4.0～6.0，所說的步驟(4)中惡唑與醚類溶劑的用量比為1g/3～6mL。

上述步驟(1)中所說的醚類溶劑為四氫呋喃，步驟(4)中所說的醚類溶劑為甲基叔丁基醚，步驟(5)中所說的稀酸溶液為濃度為10％的稀乙酸或稀鹽酸水溶液。