[發明專利]一種手性菲諾多泮的拆分方法

無效

• 申請號: 201110434784.5
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN103172565A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 王朝陽;馬靜君;郭培良;李勇;鄧璐霞;沈芃;王利春
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司 11108
• 代理人: 張韜

技術領域

本發明涉及一種D1類多巴胺受體激動劑藥物菲諾多泮的拆分方法。

背景技術

甲磺酸菲諾多泮(Fenoldopam?Mesylate)，化學名為6-氯-2，3，4，5-四氫-1-(4-羥苯基)-[1H]-3-苯并氮雜卓-7，8-二醇甲磺酸鹽，是一快速作用的血管擴張劑，是多巴胺DA1受體激動劑。

甲磺酸菲諾多泮主要刺激DA1受體誘導小動脈擴張，包括腎、腸系膜、冠狀動脈和骨骼肌血管的強力擴張。既可降低動脈壓，又可作用于腎小細胞擴張腎血管致腎血流增加，具有直接的促尿鈉排泄和利尿特性，特別是對高血壓病人此作用更為明顯。臨床研究表明，甲磺酸菲諾多泮降低血壓作用是呈線性、劑量依賴性的。它降低血壓主要由于減低周圍血管阻力。對無腎功能障礙的高血壓病人可增加腎血流量并有明顯的利尿作用。

甲磺酸非諾多泮最早由美國的史克公司研發，1998年在美國上市，后又有幾家公司向FDA申請注冊，并獲批準，國內從2003年陸續也有幾家公司研發，分別是北京邁勁醫藥(2003年)，北京華靳制藥(2004年)，浙江震元制藥(2007年)，江蘇揚子江制藥(2010)；目前這幾家都獲得了臨床批件，估計最近兩三年會在國內生產上市銷售。而目前國內外尚無手性非諾多泮拆分方法的相關報道。

甲磺酸非諾多泮經過國外十多年的臨床證明是一個不錯的藥，國內外多個公司陸續申請臨床與上市注冊也是一個側面證明，有文獻說它是替代硝普鈉的首選藥物，但也有一些副作用，最常見的不良反應是與血管擴張有關的低血壓、顏面潮紅、頭昏、頭痛和心率加快，也可出現惡心、嘔吐、低血鉀癥和眼壓升高。

據文獻報道(WO2006079090，CN101107216)，(R)-異構體的非諾多泮具有很高的選擇性，與多巴胺DA1受體的親和力較S-異構體高250倍，可減少藥物用量，大大提高藥效；有可能克服或減少上述副作用。

因此，將外消旋的甲磺酸非諾多泮拆分為純的光學異構體得到(R)-異構體具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種菲諾多泮的拆分方法。

本發明目的是通過如下技術方案實現

本發明手性菲諾多泮的拆分方法步驟如下：將外消旋的菲諾多泮的酚羥基烷基化進行保護后再將其氨基烷基化保護，得到三級胺，加入酸性拆分劑進行成鹽結晶，再用堿性試劑還原為游離堿，過濾得到純的光學異構體，最后去烷基、成鹽得到R或S構型的甲磺酸菲諾多泮。

所述酚羥基的烷基化優選硫酸二甲酯在堿性條件下處理制得。

所述氨基的烷基化保護所用的試劑優選三苯甲基、叔丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基(Cbz)中的一種。

所述酸性拆分劑優選(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-10-樟腦磺酸、L-蘋果酸、(+)-扁桃酸、(-)-薄荷氧基乙酸中的一種，酸拆分劑結構如下：

所述調堿時所用的堿性試劑優選NH₃H₂O、Na₂CO₃或稀的NaOH溶液。

所述NaOH溶液濃度優選1.5-1.0mol/L。

所述去胺基保護基三苯甲基所用的試劑優選冰醋酸和3mol/L的HCl溶液，去羥基保護基甲基所用的試劑優選12mol/L的飽和HCl。

本發明用L-(-)-酒石酸拆分時優先結晶的是S構型菲諾多泮衍生物；

本發明的化學反應式如下：

本發明手性菲諾多泮的拆分方法步驟如下：

A.羥基的保護菲諾多泮游離堿溶于無水乙醇，室溫攪拌下滴加Me₂SO₄，2小時滴完，再繼續攪拌反應0.8-1.2h，加入NH₃H₂O調到PH為7.5-8.5；所得混合物用CH₂Cl₂萃取，萃取物用水洗，再用鹽水洗，最后用無水MgSO₄干燥；干燥的萃取物過濾，濾液真空濃縮得到淡黃色油狀物；此油狀物粗品真空干燥過夜，為化合物III；

B.胺基的保護化合物III溶于二氯甲烷，加入三乙胺，室溫攪拌下加入TrCl，繼續反應4-5hr；過濾，母液水洗三次，無水MgSO₄干燥，旋轉蒸發掉二氯甲烷，得類白色固體，再用乙酸乙酯重結晶得到白色結晶，為化合物IV；