[發明專利]一種手性菲諾多泮的拆分方法

無效

• 申請號: 201110434784.5
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN103172565A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 王朝陽;馬靜君;郭培良;李勇;鄧璐霞;沈芃;王利春
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司 11108
• 代理人: 張韜

1.一種手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于該方法為：將外消旋的菲諾多泮的酚羥基烷基化進行保護后再將其氨基烷基化保護，得到三級胺，加入酸性拆分劑進行成鹽結晶，再用堿性試劑還原為游離堿，過濾得到純的光學異構體，最后去烷基、成鹽得到R或S構型的甲磺酸菲諾多泮。

2.如權利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：酚羥基的烷基化為硫酸二甲酯在堿性條件下處理制得。

3.如權利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：氨基的烷基化保護所用的試劑為三苯甲基、叔丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基(Cbz)中的一種。

4.如權利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：酸性拆分劑為(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-10-樟腦磺酸、L-蘋果酸、(-)-扁桃酸或(-)-薄荷氧基乙酸中的一種，酸拆分劑結構為

5.如權利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：調堿游離所用的堿性試劑為NH₃H₂O、Na₂CO₃或NaOH溶液中的一種。

6.如權利要求5所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：NaOH溶液濃度為1.5-1.0mol/L。

7.如權利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：去除胺基的保護基三苯甲基所用的試劑為冰醋酸和3mol/L的HCl溶液，去羥基保護基甲基所用的試劑為12mol/L的飽和HCl。

8.如權利要求4所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：L-(-)-酒石酸拆分時優先結晶的是S構型菲諾多泮衍生物；

9.如權利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于其化學反應式如下：

10.如權利要求1所述的菲諾多泮的拆分方法，其特征在于該方法為：

A.羥基的保護菲諾多泮游離堿溶于無水乙醇，室溫攪拌下滴加Me₂SO₄，2小時滴完，再繼續攪拌反應0.8-1.2h，加入權利要求5中所示的堿調到PH為7.5-8.5；所得混合物用CH₂Cl₂萃取，萃取物用水洗，再用鹽水洗，最后用無水MgSO₄干燥；干燥的萃取物過濾，濾液真空濃縮得到淡黃色油狀物；此油狀物粗品真空干燥過夜，為化合物III；

B.胺基的保護化合物III溶于二氯甲烷，加入三乙胺，室溫攪拌下加入TrCl，繼續反應4-5hr；過濾，母液水洗三次，無水MgSO₄干燥，旋轉蒸發掉二氯甲烷，得類白色固體，再用乙酸乙酯重結晶得到白色結晶，為化合物IV；

C.拆分方法化合物IV溶于無水乙醇，攪拌下加入溶于無水乙醇的如權利要求4中所示的酸性拆分劑；混合物攪拌2-3小時，然后保持0℃放置過夜得白色結晶，抽濾，先后用冰凍的乙醇和乙醚各洗一次，真空干燥得酒石酸鹽；保存母液以制備另一異構體；所得酒石酸鹽用40ml/g?MeOH重結晶兩次得白色針狀晶體，即為化合物V；化合物V懸浮于水中，用權利要求5中所示的堿調PH到7.5-8.5，用CH₂Cl₂萃取，萃取物先用水洗2-4次，再用鹽水洗2-4次，無水MgSO₄干燥；過濾，濾液減壓濃縮得白色晶體，真空干燥得游離堿化合物VI；

D.脫保護基及成鹽純化化合物VI溶于冰醋酸和3N?HCl的混合物，加熱回流25-35min；混合物冷卻、減壓濃縮，殘留固體用權利要求5中所示的堿調堿，CH₂Cl₂萃取，萃取物用水和鹽水各自洗滌一次，無水MgSO₄干燥；過濾，減壓濃縮得淡黃色固體，真空干燥得化合物VII；化合物VII又溶于濃度為10-12mol/L的飽和HCl，攪拌回流1.5-2.5h，泵入HCl氣體，繼續回流7-9h；混合物冷卻到室溫，抽濾得到棕褐色固體，用冰凍的和H₂O和Et₂O洗滌，真空干燥得化合物VIII；將化合物VIII懸浮于甲醇中，加入甲磺酸后形成溶液，減壓濃縮后開始析晶，快速冷卻，分別用乙酸乙酯、乙醚洗滌得白色固體；母液濃縮至干得到固體產物，溶于沸騰甲醇，加入乙酸乙酯并冷凍，析出晶體，收集晾干得到白色固體，即得R-(+)-甲磺酸菲諾多泮。