[發明專利]一種高純度鹽酸莫西沙星的合成方法

有效

• 申請號: 201110434561.9
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN103172629A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 鄒美香;郭建鋒;段桂運;孫歆慧;蔣慶峰;雷勇勝
• 申請（專利權）人: 天津康鴻醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

技術領域

本發明涉及一種喹諾酮類廣譜抗菌藥的合成方法，屬于藥物化學領域，具體涉及一種高純度鹽酸莫西沙星的合成方法。

背景技術

鹽酸莫西沙星(Moxifloxacin?hydrochloride)，如式(V)所示，化學名為1-環丙基-7-(S，S-2，8-二氮雜二環[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，是第四代喹諾酮類廣譜抗菌藥。鹽酸莫西沙星在體外顯示出對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、厭氧菌、抗酸菌、非典型微生物(如支原體、衣原體等)具有廣譜抗菌活性。鹽酸莫西沙星于1999年首先在德國上市，同年12月在美國上市，目前在我國上市的劑型包括注射液和片劑，主要用于治療患有上呼吸道感染和下呼吸道感染的患者。

目前，鹽酸莫西沙星相關的合成方法主要有以下幾種：

(1)程青芳、王啟發等，莫西沙星的合成，中國醫藥工業雜志，2010.1(8)：561～563報道了如下方法：由1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯經水解、縮合和甲氧基化制得莫西沙星，但是并未報道無水鹽酸莫西沙星的合成方法；

(2)劉明亮、魏永剛等，莫西沙星的合成，中國醫藥工業雜志，2004.35(3)：129～131報道了以1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯和(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷為原料合成莫西沙星，未報道無水鹽酸莫西沙星的合成方法；

翟紅、常瑜等，莫西沙星的合成，化學生產與技術，2007.16(4)：15～18報道的相同的合成方法，也未報道無水鹽酸莫西沙星的合成方法；

(3)中國專利CN101817820公開了一種以Boc保護的側鏈(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷制備鹽酸莫西沙星的方法，該方法中將所得的莫西沙星粗品加入稀鹽酸攪拌析晶，過濾，大量冰水洗滌得到鹽酸莫西沙星，但是，該方法制備的鹽酸莫西沙星純度相對較低，且在水中損失較大，收率相對較低。

發明內容

因此，本發明的目的是提供一種操作簡單、條件溫和、收率高且易于工業化的高純度鹽酸莫西沙星的合成方法。

本發明提供一種高純度鹽酸莫西沙星的合成方法，其中，該方法包括以下步驟：

(1)采用硼酸乙酯對式(II)所示的1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯的羰基進行保護，得到式(III)所示的化合物；

(2)使式(III)所示的化合物與式(IV)所示的(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷進行縮合后，采用鹽酸進行脫保護，得到式(V)所示的鹽酸莫西沙星粗品；

其中，式(II)、(III)和(V)中OMe為甲氧基，OAc為乙氧基；

(3)將所得的鹽酸莫西沙星粗品用堿的水溶液溶解，接著用有機溶劑萃取，除去有機相，向水相中加入鹽酸調pH值至酸性，然后結晶、過濾得到濾餅，再采用含水有機溶劑對得到的濾餅進行重結晶，最后過濾、干燥得到高純度鹽酸莫西沙星。

根據本發明提供的合成方法，其中，步驟(1)和步驟(2)是鹽酸莫西沙星粗品的合成方法，在一些具體的實施方案中，其操作過程如下：

(1)式(III)所示化合物(化學名為1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O₃，O₄-二醋酸合硼酯)的合成

向干燥的反應器中加入Ac₂O(乙酸酐)，分批加入硼酸，充分攪拌，升溫至100～110℃回流1～2h；然后水浴冷卻至60℃，加入1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，升溫至90～100℃反應3～5h。反應完畢，減壓回收乙酸酐，殘留物冷卻至室溫，加入適量水攪拌，抽濾，濾餅用水洗滌，減壓干燥。

(2)向反應器中加入(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷、甲醇和三乙胺，室溫下滴入1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O₃，O₄-二醋酸合硼酯的甲醇溶液，滴加完畢，回流6～10h。反應完畢，減壓蒸出溶劑，加入醇將殘余物溶解，用濃鹽酸調pH至酸性，冷卻析晶，過濾，即得鹽酸莫西沙星粗品。