[發明專利]替米沙坦氨氯地平雙層片及其制備方法

有效

• 申請號: 201110434384.4
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN103169701A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 王成港;孫歆慧;劉歡;鄒美香;吳赟;吳疆;郭紅;郭振華
• 申請（專利權）人: 天津康鴻醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/4184;A61K9/20;A61P9/12
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種抗高血壓藥物復方制劑及其制備方法，具體涉及一種替米沙坦氨氯地平雙層片及其制備方法。

背景技術

替米沙坦是一種用于治療高血壓及其適應癥的血管緊張素II受體拮抗劑。化學名稱：4’-[(1，4’-二甲基-2’-丙基[2，6’-二-1H-苯并咪唑]-1’-基)甲基]-[1，1’-二聯苯基]-2-羧酸，分子式：C₃₃H₃₀N₄O₂，分子量：514.63，化學結構式如下：

氨氯地平為鈣通道阻滯劑(鈣離子拮抗劑)，阻滯鈣離子跨膜進入心肌和血管平滑肌細胞。化學名稱：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，分子式：C₂₀H₂₅N₂O₅Cl，分子量：408.88，化學結構式如下：

由于單一藥物治療高血壓較易出現耐藥性，且劑量較大出現毒副反應的幾率也較大，單一的藥物治療高血壓短期內較難達標，大多數患者需要服用兩種以上的抗高血壓藥物才能達到降壓的目標。一種新的治療模式逐漸應用于臨床，采用復方降壓藥制劑是國際公認的一種治療方向。復方抗高血壓藥物組方通常遵循不同作用機制的藥物進行配比的原則，因此表現為增加療效或者降低副作用的優點，取得了較好的血壓控制效果。替米沙坦、氨氯地平聯合用于高血壓的治療，能夠取得較好的降壓效果。

替米沙坦、氨氯地平均為難溶性藥物，替米沙坦屬于BCS(生物藥劑學分類系統)II類藥物，即低溶解度、高滲透性藥物，其在胃腸道的介于pH1至pH7的生理pH值范圍內的水性系統中的溶解性極差。增加替米沙坦溶解度可提高藥物在體內生物利用度。

由于替米沙坦為難溶性藥物，目前美國上市的替米沙坦單方片劑說明書表明其片劑(MICARDIS)采用加入氫氧化鈉、葡甲氨來增加替米沙坦的溶解度。然而實驗研究發現增加替米沙坦溶解度的同時加入氨氯地平，藥物間、藥物與輔料間存在相互作用，氨氯地平混入替米沙坦顆粒中時其穩定性降低、有關物質增加，因此有必要制備成含替米沙坦片層和氨氯地平片層的雙層片劑。

專利CN101052381(包含替米沙坦和氨氯地平的雙層片劑)中替米沙坦片層也是采用氫氧化鈉、葡甲氨來增加替米沙坦的溶解度。將含有替米沙坦、堿性試劑的水溶液采用噴霧干燥的方法獲得干燥顆粒，再將干燥顆粒與稀釋劑、潤滑劑混合以獲得雙層片第一層的摻混物。

經實驗發現采用專利CN101052381中的制備方法，將替米沙坦、堿性試劑的水溶液噴霧干燥并與其實施例中所述山梨糖醇、硬脂酸鎂混合，制備成雙層片劑。片劑放置于相對濕度75％以及相對濕度92.5％條件下，很快吸濕變軟。因此專利CN101052381中所述方法不利于制劑的生產、貯存，不利于藥物穩定性的提高。

同時專利CN101052381中替米沙坦、堿性試劑的水溶液采用噴霧干燥的方法制備干顆粒，出口空氣溫度優選80～90℃，進口空氣溫度比出口空氣溫度會更高，更高的進口空氣溫度更易對替米沙坦造成破壞。

發明內容

本發明針對上述現有技術中替米沙坦氨氯地平雙層片吸濕性強、藥物穩定性差的現狀提供了一種不易吸濕的、穩定性高且溶出度好的替米沙坦氨氯地平雙層片。本發明還提供了一種制備上述替米沙坦氨氯地平雙層片的方法，該方法工藝簡便、成本低。

一方面，本發明提供一種替米沙坦氨氯地平雙層片，包括替米沙坦片層和氨氯地平片層，所述替米沙坦片層含有替米沙坦和藥學上可接受的輔料，所述氨氯地平片層含有氨氯地平和藥學上可接受的輔料，其特征在于，所述替米沙坦和氨氯地平片層的輔料中均不含山梨醇和乳糖，其中替米沙坦片層采用頂噴流化床制備壓片顆粒。

優選地，所述氨氯地平為游離態氨氯地平或其藥學上可接受的鹽，如苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平等；所述氨氯地平優選為苯磺酸氨氯地平。

優選地，本發明所述替米沙坦氨氯地平雙層片，以游離態替米沙坦和游離態氨氯地平計算，每個片劑的單位劑量為替米沙坦40mg/氨氯地平5mg，替米沙坦40mg/氨氯地平10mg，替米沙坦80mg/氨氯地平5mg，或者替米沙坦80mg/氨氯地平10mg。

優選地，所述替米沙坦片層中以游離態替米沙坦計算替米沙坦與藥學上可接受輔料重量比為1∶12～1∶3；優選地，所述氨氯地平片層中以游離態氨氯地平計算氨氯地平與藥學上可接受輔料重量比為1∶50～1∶10。