[發(fā)明專利]合成的內(nèi)酯制劑及其使用方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110434141.0
• 申請日: 2003-11-05
• 公開（公告）號: CN102579427A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戴維·特雷羅
• 申請（專利權(quán)）人: 馬格納化學(xué)國際實(shí)驗(yàn)室公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/04;A61P31/10;A61P1/04;A61P1/14;A61P1/02;A61P37/06;A61P29/00;A61P19/02;A61P11/00;A61P37/00
• 代理公司: 中原信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 劉慧;楊青

本申請為國際申請PCT/US2003/035468于2005年6月6日進(jìn)入中國國家階段、申請?zhí)枮?00380105227.2、發(fā)明名稱為“合成的內(nèi)酯制劑及其使用方法”的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請要求2002年11月5日提交美國臨時(shí)專利申請60/424,045的優(yōu)先權(quán)。

本發(fā)明屬于藥物活性內(nèi)酯、其藥物制劑及其使用方法，以及合成制備有效用作抗癌癥、抗感染和抗炎劑的化學(xué)功能性內(nèi)酯的方法的領(lǐng)域。

背景技術(shù)

盡管已經(jīng)多種不同的化合物被開發(fā)用于有效治療感染、癌癥和其他失調(diào)，仍然存在著對開發(fā)新化合物的需求，使其能夠在更低劑量下有效、更具選擇性和更有效，具有更少的副作用或能治療使用已知的化合物治療產(chǎn)生抗性的疾病或失調(diào)。

化學(xué)治療劑被用于治療感染、癌癥、異常增殖紊亂(子宮內(nèi)膜異位、再狹窄、牛皮蘚)、和其他失調(diào)。絕大多數(shù)化學(xué)治療劑由于缺乏特異性爾具有副作用。例如，癌癥是致死的首要原因之一。治療癌癥的一種主要模式，化療，被用于特異性限制細(xì)胞生長和增殖。絕大多數(shù)化療制劑也影響正常組織(如骨髓、毛囊等)的腫瘤和快速增殖細(xì)胞，而產(chǎn)生數(shù)種副作用包括脫發(fā)、惡心、嘔吐和骨髓功能抑制。此外，這些制劑的有效性經(jīng)常由于抗性的產(chǎn)生而隨著時(shí)間減弱。

化療制劑的抗性在治療細(xì)菌疾病或真菌疾病時(shí)表現(xiàn)更為顯著。例如，幽門螺桿菌(Helicobacter?pylori)在美國導(dǎo)致大量人口胃失調(diào)。缺乏對這些失調(diào)的有效治療會導(dǎo)致產(chǎn)生消化性潰瘍、胃炎、消化不良和胃癌。另外的常見細(xì)菌疾病是牙周疾病，主要的治病因素是細(xì)菌斑，其可以導(dǎo)致發(fā)展為牙周炎并最終牙齒脫落。

因此本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類新的可有效作為抗感染、抗增殖和抗炎劑的化合物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供有效的抗腫瘤制劑，其具有特異的細(xì)胞毒性能使副作用最小化。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供特異性并且不同于目前使用的多種其他藥物的抗感染制劑，為藥物抗性生物體提供替代的治療方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明開發(fā)了具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的通式Ia，Ib和Ic的天然和合成的化合物，和使用和制備所述化合物的方法，以及用于所述化合物給藥的組合物。該化合物可用作抗細(xì)菌、抗真菌和抗炎劑，并可用于治療增殖失調(diào)如黑色素瘤、白血病、乳癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、食道癌、肝癌和淋巴癌。該化合物還有效用于治療或預(yù)防炎性疾病如關(guān)節(jié)硬化癥、肺纖維化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胰腺炎、結(jié)節(jié)病、腎小球炎和器官移植排斥。此外，它們還可有效用于治療或預(yù)防細(xì)菌和真菌感染，包括治療消化性潰瘍、胃炎、消化不良和胃癌、齒齦炎以及牙周炎。

制備通式Ia，Ib和Ic的化合物的方法包括：a)提供具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的前體，和b)將前體與一種或多種化學(xué)試劑反應(yīng)產(chǎn)生該化合物。該化合物可通過與諸如醇、醇鹽、胺的親核試劑，或任何其他中性或帶負(fù)電荷的親核物質(zhì)反應(yīng)而進(jìn)一步衍生化。

發(fā)明詳述

I.內(nèi)酯組合物

內(nèi)酯

本發(fā)明公開了內(nèi)酯和其各自在γ位帶有羥基的衍生物。內(nèi)酯和其衍生物能夠合成或從天然來源獲得。在一個(gè)實(shí)施方案中，內(nèi)酯和衍生物可利用色譜方法從植物中分離到，所述植物的分類學(xué)名稱為Securidaca?virgata，屬于植物中的遠(yuǎn)志科。這里使用的術(shù)語“內(nèi)酯”包括其中C＝O基團(tuán)的氧原子能被硫原子或氮基取代的任何具有五元環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物。此處使用的術(shù)語“衍生物”指任何由內(nèi)酯與一種或多種化學(xué)試劑反應(yīng)制成的化合物。該術(shù)語還指任何用有機(jī)或無機(jī)的親核試劑使內(nèi)酯用開環(huán)形成的產(chǎn)物，例如酸、酯、酰氨或其任何其他產(chǎn)物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，內(nèi)酯具有下列的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

式1a