[發明專利]三氮唑苯胺類化合物的制備和用途

有效

• 申請號: 201110430737.3
• 申請日: 2011-12-20
• 公開（公告）號: CN103172579B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 饒子和;陳悅;楊誠;白翠改;張偉;潘成文;孟凡菲;王頌
• 申請（專利權）人: 天津市國際生物醫藥聯合研究院
• 主分類號: C07D249/06
• 分類號: C07D249/06;A61K31/4192;A61P35/00
• 代理公司: 北京德恒律師事務所11306
• 代理人: 陸鑫,房嶺梅

技術領域

本發明屬于藥物學、藥物化學和藥理學領域，更具體而言，涉及一類新型酪氨酸激酶抑制劑三氮唑苯胺類化合物的制備方法和在制備治療腫瘤藥物中的用途。

背景技術

據衛生部調查顯示，惡性腫瘤已經成為我國無論是城市還是農村居民死亡的首要原因，且死亡率在逐漸上升，隨之惡性腫瘤的治療已經成為熱議話題。近50多年來，世界各國特別是工業發達國家，肺癌的發病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總數的80-85％。

在多種抗腫瘤藥物中，酪氨酸激酶抑制劑是發展比較迅速的抗腫瘤藥物之一。人類表皮生長因子受體(EGFR)是一類具有酪氨酸激酶活性的受體家族，EGFR家族受體抑制劑，是治療NSCLC的通路抑制劑之一。針對EGFR受體的靶向藥物，逐漸成為治療NSCLC的熱點。藥物通過與EGFR結合形成輕微可逆的無活性結構，抑制兩個受體的酪氨酸激酶磷酸化(雙靶點酪氨酸激酶抑制作用)，從而阻斷了下游的MAPK和PI3K/AKT通路，從而抑制細胞分化、增值、轉移，導致細胞凋亡。

當前已經有西妥昔單抗、帕尼單抗、埃洛替尼、卡拉替尼、吉非替尼、PKI16等數個小分子酪氨酸激酶抑制劑已經上市。與傳統藥物相比，這類藥物能夠有更好的選擇性，副作用小。但是這些藥物也相應都存在一些缺點，如西妥昔單抗有引起肌痛、關節痛、中性粒細胞減少等毒性；吉非替尼除了有皮疹嘔吐等毒副作用外，其對患者人群有選擇性，對吸煙的女性和老年人比較有效；PKI16使可逆性轉氨酶上升、皮疹等。

因此，在治療NSCLC方面還需開發出結構新穎，活性強，毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑制劑。

發明內容

本發明的目的是提供一類新型的酪氨酸激酶抑制劑2-1，2，3三氮唑苯胺類化合物其制備方法及其應用。

在本發明的第一方面，提供了如通式(I)表示的化合物及其各種光學異構體，各種晶型，藥學上可接受的無機或有機鹽，水合物或溶劑合物，以及含有式(I)所示化合物及其上述衍生物作為主要活性成分的藥物組合物。

式中：

R₁可以選自H，C_1-4烷氧基；

R₂可以選自下列結構單元：

(1)其中，m為1，2，3，4的整數；

(2)R₄、R₅單獨為H、C_1-4烷氧基或烷基；

R₃可以選自下列結構：

其中n為0，1，2，3的整數；

B為H，F，Cl，Br，I，OCH₃，OH；A為F，Cl，Br，I，乙炔基；C為H，F，Cl，Br，I。

上述的2-1，2，3三氮唑苯胺類化合物，其中R₁選自：甲氧乙氧基，R₂選自：甲氧乙氧基，R₃選自：3-乙炔基苯基。

上述的2-1，2，3三氮唑苯胺類化合物，其中R₁選自：甲氧乙氧基，R₂選自：二甲基氨基甲氧基，R₃選自：3-氟苯基

上述的2-1，2，3三氮唑苯胺類化合物，其中R₁選自：甲氧乙氧基，R₂選自：二甲氧基氨基甲氧基，R₃選自：3-乙炔基苯基

上述的2-1，2，3三氮唑苯胺類化合物，其中R₁選自：甲氧乙氧基，R₂選自：甲氧乙氧基，R₃選自：甲氧基苯基。

上述的化合物，其特征在于，所述的化合物為通式(I)的甲磺酸鹽、對甲基苯磺酸鹽或鹽酸鹽。

一種藥物組合物，其特征在于，它含有藥理上可接受的賦形劑或載體，以及權利要求1所述的化合物或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物。

上述的化合物或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備酪氨酸激酶抑制劑。

上述的化合物或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備抑制酪氨酸激酶活性的藥物或用于制備治療、預防以及緩解與酪氨酸激酶活性過高相關的疾病的藥物。