[發明專利]一種泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-O-甲基紅霉素的合成方法

無效

• 申請號: 201110429285.7
• 申請日: 2011-12-20
• 公開（公告）號: CN102417532A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 邱家軍;侯仲軻;王金龍;金勇;周志奎;吳青華;王霞
• 申請（專利權）人: 浙江國邦藥業有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所 33220
• 代理人: 蔣衛東

技術領域

本發明涉及泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-O-甲基紅霉素的合成方法，屬于大環內酯類藥物中間體及其它化合物的制備技術領域。

背景技術

酮內酯紅霉素是第三代紅霉素的杰出代表,這類化合物對耐藥性病原體具有良好活性。泰利霉素（telithromycin）是世界上第一個獲準應用于臨床的第三代大環內酯-酮內酯類抗生素，具有抗耐藥菌活性、穩定性好、半衰期長、口服生物利用度高、抗生素后效應等優點。在目前社區獲得性呼吸道致病菌對β-內酰胺類、大多數大環內酯類抗生素耐藥性日益增多的情況下，泰利霉素的應用開辟了一個新的重要的治療途徑。泰利霉素由法國制藥商賽諾菲-安萬特(Sanofi?Aventis?SA)研制，2001年10月15首次在德國上市，2004年4月獲美國FDA批準，如今已在美國、英國、比利時、巴西、法國、愛爾蘭、意大利、墨西哥、西班牙、加拿大和日本等40多個國家和地區銷售。

制備酮內酯化合物的必要步驟是將克拉霉素的3-克拉定糖水解脫除,生成的5-德胺糖基-6-O-甲基紅霉素氧化為酮,再經過多步轉化,得到目標化合物。由此可見,?5-德胺糖基-6-O-甲基紅霉素是泰利霉素和其他酮內酯化合物的通用中間體,研究它的合成方法具有重要意義。

5-德胺糖基-6-O-甲基紅霉素結構式：

?分子量：590??

分子式：?C30H55NO10?

CAS?NO?118058-74-5

目前5-德胺糖基-6-O-甲基紅霉素的合成方法主要包括用克拉霉素直接酸解和用克拉霉素保護物酸解。

方法一：克拉霉素直接酸解制備（有機化學，2009，29（4）：621-628；CN101168553）

在100?mL圓底燒瓶中加入2.0?g(2.67?mmo1)克拉霉素和50mL蒸餾水，于28℃充分攪拌下滴加1.2ml?38%的鹽酸，pH=1，反應1.5?h后冰水浴下滴加氨水調pH值到8～9，析出白色固體，靜置，抽濾，洗滌，真空干燥后得粗產物，收率81%，純度94%。

反應式：

此方法直接以克拉霉素為原料進行酸解，所加入的酸用量過多,pH太低。由于11,?12-羥基以及9-酮基的裸露,進行脫克拉定糖時,不可避免地發生縮酮化副反應，導致產物中副產物含量較高，產物純度≤95%，收率≤81%。而且直接以克拉霉素為原料，成本大大增加。

方法二：克拉霉素保護物酸解制備

文獻[藥學學報，200l，36(8)：5B1-584；CN1201462]，將克拉霉素前體保護物10g（9.55?mmo1）、乙醇(50mL)、?10％鹽酸10mL和蒸餾水50mL加入250mL?三口瓶中，攪拌，室溫下反應2?h。反應完畢，0?℃冷卻，加入50?ml蒸餾水，用氨水調pH=11，有大量白色固體析出，抽濾，用蒸餾水洗滌，干燥得白色固體(4.6?g，7.61?mmol)，收率為79.7%?。

將上述白色固體3.5g（5.83?mmol）溶解于甲醇10mL中，室溫攪拌10?h；加入甲酸0.50?ml，NaHSO3?2.2?g（21.2?mmo1)，蒸餾水10?ml，回流下反應100?min。反應結束后加入20?ml蒸餾水，用氨水調pH至11，析出大量白色固體，抽濾，用蒸餾水洗滌，得白色固體3.2?g（5.44?mmo1)，收率為93.4%，純度94.8%。

反應式：

這種方法分兩步合成目標產物，總收率不高，且需取出中間產物，工藝較復雜，設備利用率低，耗時較長，產物純度不穩定，所含雜質較多。產物純度≤95%，收率≤75%。

方法三：文獻[現代化工，2006，26（2），P195-197]

在250?ml?三口瓶中加入自制的2′,4″-O-?二(三甲基硅基)?-?6-?O-?甲基紅霉素A?9-?O-?(1-?乙氧基環己基)?肟10.0?g?,再加入50?ml乙醇,攪拌使其完全溶解,再加入含2?mL?36?%鹽酸和5.0?g?NaNO2?的50?ml去離子水。升溫到80?℃,反應1?h?后,加入4?mol/?L的?NaOH?溶液調節pH?=?10～11?,慢慢降至室溫再攪拌10?min?后,析出白色固體,過濾,干燥,得3-?OH-6-O-?甲基紅霉素5.0?g?,總產率88?%。

反應式：