[發明專利]一種坎地沙坦中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201110429210.9
• 申請日: 2011-12-16
• 公開（公告）號: CN102408353A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 周愛新;李紅釗;仝保樂;劉玉軍;陳新民
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C255/58
• 分類號: C07C255/58;C07C253/30
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾旻輝

技術領域

本發明涉及一種坎地沙坦中間體的制備方法。

背景技術

坎地沙坦(Candesartan)是一種長效的血管緊張素II亞型I受體拮抗劑，主要用于治療高血壓等病癥，其化學名稱為±2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，其化學結構式如下式(1)所示。

目前，坎地沙坦的合成路線較多，其中一條主要的路線是：以3-硝基苯二甲酸為原料，經單酯化、疊氮化、酰胺化制得中間體3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯，再經親核取代、脫叔丁氧羰基、還原、環合、四氮唑化制得2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，最后經水解制得終產物坎地沙坦(Naka?T，Nishikawa?K等，EP459136，1991)。

在上述合成路線中，中間體3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯需與4-溴甲基-2’-氰基聯苯進行親核取代反應，以生成另一中間體2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯。由于該親核取代反應需要使用無機堿催化劑，因此，傳統工藝中通常采用DMF、甲醇或乙醇等與水互溶的溶劑，使無機堿催化劑能夠溶解在溶劑中。然而，無機堿在有機溶劑中的溶解度是有限的，為了達到良好的催化效果，往往需要加入大量的無機堿，造成浪費原料，后處理亦較麻煩。此外，反應結束后需要水洗除去無機堿，所用的水溶性溶劑亦由此進入廢水中，無法回收作循環使用，同時亦容易污染環境，加大了污水處理的成本。

中間體3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯經親核取代反應、脫叔丁氧羰基后，得到另一中間體2-[N-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯，隨后需要用還原劑將其苯環上的硝基還原為氨基。在傳統工藝中常用的還原方法有：催化氫化法、硫化鈉-硫代硫酸鈉還原法、氯化亞錫還原法以及鐵還原法等。然而，傳統的還原方法都存在一些缺點：1、催化氫化法，對設備要求高，所使用的還原劑鈀碳價格貴，而且使用氫氣危險性高；2、硫化鈉-硫代硫酸鈉還原法，反應不徹底，廢料較多，加大了處理廢料的成本，而且反應溫度高、危險性高、操作繁瑣；3、氯化亞錫法，是目前使用最普遍的方法，但由于錫是重金屬，成本高，而且污染環境，影響產品質量；4、鐵還原法，反應結束后會產生大量的鐵泥，污染環境。

為了克服現有的坎地沙坦合成工藝的缺陷，本發明對上述工藝路線進行了改進，以提供一種更佳的坎地沙坦制備工藝。

發明內容

本發明的目的是提供一種坎地沙坦中間體的制備方法，該方法采用非均相反應體系進行親核取代反應，能夠簡化操作、提高生產效率，以及減少無機堿催化劑和溶劑的浪費。

作為進一步的改進，該方法還采用了水合肼-活性炭作為還原劑，能夠更簡便地將苯環上的硝基還原為氨基，大幅度地降低生產成本。

本發明的技術解決方案如下：

一種坎地沙坦中間體的制備方法，包括以下步驟：

1)由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物1)與二氯亞砜進行酰氯化反應，生成2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)；

2)由2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)與疊氮化合物反應，生成3-硝基-2-甲酰疊氮基苯甲酸乙酯(化合物3)；

3)由3-硝基-2-甲酰疊氮基苯甲酸乙酯(化合物3)與叔丁醇反應，生成2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)；

4)由2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)與4’-溴甲基-2-氰基聯苯進行親核取代反應，生成2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物5)。

進一步地，本發明所述的制備方法，還包括以下步驟：

5)脫去叔丁氧羰基保護基，得到2-[N-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物6)；

6)將2-[N-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物6)還原為2-[N-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(化合物7)。

在步驟1)中，化合物1與二氯亞砜的摩爾比為1∶2-1∶5，優選為1∶3；化合物1與二氯亞砜是在室溫下進行反應，反應溶劑為二氯甲烷、氯仿或者丙酮。