[發明專利]一種坎地沙坦中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201110429210.9
• 申請日: 2011-12-16
• 公開（公告）號: CN102408353A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 周愛新;李紅釗;仝保樂;劉玉軍;陳新民
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C255/58
• 分類號: C07C255/58;C07C253/30
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾旻輝

1.一種坎地沙坦中間體的制備方法，包括以下步驟：

1)由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯與二氯亞砜進行酰氯化反應，生成2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯；

2)由2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯與疊氮化合物反應，生成3-硝基-2-甲酰疊氮基苯甲酸乙酯；

3)由3-硝基-2-甲酰疊氮基苯甲酸乙酯與叔丁醇反應，生成2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯；

4)由2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與4’-溴甲基-2-氰基聯苯進行親核取代反應，生成2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯；

其特征在于，在步驟4)中，所述的親核取代反應是在相轉移催化劑和堿性催化劑的存在下，在非均相反應體系中進行。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：在步驟4)中，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與4’-溴甲基-2-氰基聯苯的摩爾比為1∶1-1∶1.8。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：在步驟4)中，所述的非均相反應體系為二氯甲烷-水反應體系或者氯仿-水反應體系。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：在步驟4)中，所述的相轉移催化劑為季銨鹽類相轉移催化劑，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與相轉移催化劑的摩爾比為100∶1-100∶3。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述的季銨鹽類相轉移催化劑包括芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨以及十四烷基三甲基氯化銨。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：在步驟4)中，所述的堿性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與堿性催化劑的摩爾比為1∶2-1∶4。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：在步驟4)中，所述的親核取代反應是在室溫下進行。

8.根據權利要求1-7的其中之一所述的制備方法，其特征在于還包括以下步驟：

5)脫去叔丁氧羰基保護基，得到2-[N-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯；

6)將2-[N-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯還原為2-[N-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于：在步驟6)中，以水合肼-活性炭為還原劑，以四氫呋喃-二氯甲烷、甲醇-二氯甲烷、乙醇-二氯甲烷或者甲醇-氯仿混合溶劑為反應媒介進行還原反應。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于：在步驟6)中，2-[N-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯與水合肼的的重量比為1∶1-1∶3；2-[N-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯與活性炭的重量比為1∶0.1-1∶0.5。