[發明專利]一種以奧美拉唑鈉為活性成分的凍干粉針劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110429043.8
• 申請日: 2011-12-20
• 公開（公告）號: CN102512380A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 鐘正明;羅韜;馬鷹軍;王小樹
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4439;A61P1/04;C07D401/12
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及到一種以奧美拉唑鈉為活性成分的凍干粉針劑及其制備方法。

背景技術

消化系統疾病是常見、多發病，同時也是一種極易復發的慢性病，迄今尚未有徹底根治的有效手段，這已成為藥學領域研究的重點課題之一。統計分析表明：全球消化系統的發病率占人類的10～12％，我國城鎮消化系統疾病的發病率為11.43％，與歐美許多發達國家基本相似。由于飲食結構的特點，南方城市和西南地區居民的患病率比較偏高，而中老年人消化性潰瘍的發生率較多，已是消化系統藥物的主要消費者。

質子泵抑制劑(Proton?Pump?Inhibitors，簡稱為PPIs)的問世開辟了抗消化性潰瘍藥物新的作用途徑，它崛起于20世紀80年代。第一代產品奧美拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市。其抑酸作用并不在于阻斷各種受體，而是進入胃壁細胞分泌小管的高酸環境中與H+結合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，與H⁺/K⁺-ATP酶的巰基脫水偶聯，導致體內H⁺/K⁺-ATP酶活性永久被抑制。該藥具有高度選擇性，可抑制胃酸形成的最后步驟。所以無論是對基礎胃酸分泌還是對各種形式的應激性胃酸分泌。都可有效地抑制。該藥抑酸完全，作用強，持續時間長久。對消化性潰瘍的療效較高，療程也較短，潰瘍愈合的時間比H₂受體拮抗劑快。

奧美拉唑鈉是首個上市的質子泵抑制劑，由瑞典阿斯特拉制藥公司(阿斯利康制藥前身)研發成功，于1988年在瑞士首先上市，商品名為“Antra”。1989年進入美國市場，用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及Zollinger-Ellison綜合征，商品名為“洛賽克”。從此，洛賽克便風靡全球，成為美國處方量最大的藥物之一，在1998～2000年間，連續3年排名全球暢銷藥物之首。2000年洛賽克全球銷售額為62.60億美元，堪稱20世紀末“重磅炸彈”。

奧美拉唑鈉，化學名：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺酰基}-1H-苯并咪唑鈉一水合物，英文名：Omeprazole?Sodium?for?Injection，分子量：385.41，分子式：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S·H₂O，結構式如下：

奧美拉唑鈉可高度選擇性地與胃壁細胞中H+/K+-ATP酶結合，使其失去活性，從而控制和阻斷胃酸分泌的最后環節，使胃壁細胞內的H+不能轉運到胃中，是一強力胃酸分泌抑制劑。對十二指腸潰瘍、胃潰瘍、返流性食管炎、卓-艾氏綜合癥等均有顯著療效。

目前上市的奧美拉唑制劑形式有多種，例如片劑、膠囊、微丸等口服劑型。由于奧美拉唑水溶性差，在將其制成注射制劑時需要使用奧美拉唑的鹽作為活性成分。奧美拉唑與氫氧化鈉在一定條件下可形成易溶于水的奧美拉唑鈉，其為奧美拉唑凍干粉針的主要藥用形式。目前上市的奧美拉唑鈉凍干粉針劑多為靜脈滴注，而且臨床資料顯示靜脈滴注療效穩定，作用比口服等其他給藥途徑更迅速。奧美拉唑鈉凍干粉針劑主要用于作為當口服療法不適用時下列病癥的替代療法：十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及Zollinger-Ellison綜合癥。

奧美拉唑系質子泵抑制劑，具有磺酰基苯并咪唑化學結構，穩定性受溶液pH值、光線、金屬離子、溫度等多種因素的影響，特別是在酸性條件時，奧美拉唑化學結構易發生變化，出現聚合和變色現象，所以不宜制成注射液。因此，凍干粉針劑是奧美拉唑鈉做成注射劑的首選劑型。研究顯示，奧美拉唑水溶性差，而在堿性條件下成鹽易溶于水。因此在將奧美拉唑鈉制成注射制劑時必須加強堿度的控制，通常還需要添加其他輔料以期提高制劑的穩定性，但所得制劑的穩定性依然難以達到長期穩定儲存的要求。