[發明專利]N1,N4-二正丁基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺及制備和應用

有效

• 申請號: 201110428106.8
• 申請日: 2011-12-19
• 公開（公告）號: CN102442964A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發明（設計）人: 饒國武;郭燕梅;倪嘉斌
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D257/08
• 分類號: C07D257/08;A61K31/395;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

(一)技術領域

本發明涉及一種N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺及其制備方法，以及所述化合物在制備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的應用。

(二)背景技術

四嗪類化合物具有許多較好的物理性質、光譜性質以及較高的反應活性，尤其一些特殊結構的四嗪衍生物具有明顯的抗病毒活性、抗腫瘤活性，以及可用作為農藥及殺蟲劑。例如農藥目前已有兩個品種(四螨嗪和氟螨嗪)上市，醫藥已有一個品種(抗腫瘤藥替莫唑胺)上市。

1978年，文獻報道3，6-二苯炔基-六氫-1，2，4，5-四嗪具有抗腫瘤活性(參閱Eremeev，A.V.；Tikhomirova，D.A.；Tyusheva，V.A.；Liepins，F.Khim.Geterotsikl.Soedin，1978，753.)，這是1，2，4，5-四嗪類化合物首次被報道可能有潛在的抗腫瘤活性。之后，陸續報道了一些1，2，4，5-四嗪類化合物具有抗腫瘤活性，例如具有抗腫瘤活性的N¹，N⁴-二(間甲基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(參閱Hu，W.-X.；Rao，G.-W.；Sun，Y.-Q.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(5)，1177.)、3，6-雙(2′-羥基-5′-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪(參閱Rao，G.-W.；Hu，W.-X.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16(14)，3702.)等。

(三)發明內容

本發明的目的在于提供一種具有抗癌活性的新型四嗪化合物及其制備方法，即N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺及其制備方法，為抗腫瘤藥物的篩選提供了新的品種。該化合物在一定劑量下，對人胃癌細胞株SGC-7901和人卵巢癌細胞系HO-8910具有一定的抑制率(其對人胃癌細胞株SGC-7901的IC₅₀為1.34μM)。本發明設計合理，制備方法簡便，易于操作，原料易得且生產成本較低，適于工業化應用。

本發明采用的技術方案如下：

本發明提供的一種新型四嗪化合物，即N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，其具有下列結構式(I)：

本發明所述的N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的制備方法如下：-10～0℃條件下，將式(II)所示的3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪、三光氣(雙(三氯甲基)碳酸酯，BTC)、堿性催化劑加入有機溶劑A中，加完后，加熱回流反應4～12小時，反應結束后將反應液降溫到5℃左右，通常是降溫到4～6℃，通氮氣，再滴加正丁胺的有機溶劑B的溶液，滴完后，加熱回流12～48小時，反應完畢，蒸除溶劑后，將殘留物重結晶或柱層析得到式(I)所示的N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，所述的堿性催化劑為下列之一：吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；

本發明所述制備N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的反應如下列反應式(1)所示，反應式(1)是未有文獻報道的：

本發明所述的3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪(II)與三光氣(BTC)、堿性催化劑、正丁胺投料物質的量之比為1∶0.67～2∶0.1～1∶2～6。所述有機溶劑A和有機溶劑B的總體積用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪質量計為13～75ml/g。

本發明反應所用的有機溶劑A和有機溶劑B各自獨立選自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氫呋喃。