[發(fā)明專利]N1,N4-二正丁基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺及制備和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110428106.8
• 申請日: 2011-12-19
• 公開（公告）號: CN102442964A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 饒國武;郭燕梅;倪嘉斌
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D257/08
• 分類號: C07D257/08;A61K31/395;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

1.一種如式(I)所示的N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物：

2.一種制備如權(quán)利要求1所述的N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的制備方法，其特征在于所述的方法為：-10～0℃條件下，將式(II)所示的3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪、三光氣、堿性催化劑加入有機(jī)溶劑A中，加完后，加熱回流反應(yīng)4～12小時(shí)，然后將反應(yīng)液降溫到4～6℃，通氮?dú)猓俚渭诱“返挠袡C(jī)溶劑B的溶液，滴完后，加熱回流12～48小時(shí)，反應(yīng)完畢，蒸除溶劑后，將殘留物重結(jié)晶或柱層析得到式(I)所示的N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，所述的堿性催化劑為下列之一：吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；

3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪(II)與三光氣、堿性催化劑、正丁胺投料物質(zhì)的量之比為1∶0.67～2∶0.1～1∶2～6，所述有機(jī)溶劑A和有機(jī)溶劑B的總體積用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪質(zhì)量計(jì)為13～75ml/g。

4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑A和有機(jī)溶劑B各自獨(dú)立選自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氫呋喃。

5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進(jìn)行：用有機(jī)溶劑A1溶解式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪和堿性催化劑得到含有3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪和堿性催化劑的溶液，將三光氣和有機(jī)溶劑A2置于反應(yīng)器中，在-10～0℃下攪拌，緩慢滴加所述的含有3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪和堿性催化劑的溶液，加料完畢，加熱回流4～12小時(shí)，TLC跟蹤檢測，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液降溫到4～6℃，通氮?dú)猓俚渭诱“啡苡谟袡C(jī)溶劑B的溶液，滴完后，加熱回流12～48小時(shí)，TLC跟蹤檢測，反應(yīng)完畢，蒸除溶劑后，將殘留物重結(jié)晶或柱層析得到式(I)所示的N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，所述的有機(jī)溶劑A1和有機(jī)溶劑A2為相同的有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑B和有機(jī)溶劑A1為相同或不同的有機(jī)溶劑，所述的有機(jī)溶劑A1、有機(jī)溶劑B各自獨(dú)立選自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氫呋喃；所述有機(jī)溶劑A1和A2的總體積用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪質(zhì)量計(jì)為10～50ml/g；所述有機(jī)溶劑B的體積用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪質(zhì)量計(jì)為3～25ml/g。

6.如權(quán)利要求2或5所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的殘留物重結(jié)晶是按如下方法進(jìn)行：取蒸除溶劑后的殘留物加入重結(jié)晶溶劑，攪拌加熱，回流5～10分鐘，趁熱過濾除去不溶物，濾液冷卻，析出固體，過濾，濾餅烘干，得到式(I)所示的N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物；所述重結(jié)晶溶劑為下列之一：甲醇、乙醇、石油醚、二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃。

7.如權(quán)利要求2或5所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的殘留物柱層析是按如下步驟進(jìn)行的：取蒸除溶劑后的殘留物加入有機(jī)溶劑C將其溶解，獲得溶解液，然后向溶解液中加入殘留物質(zhì)量的1.5～2倍量的柱層析硅膠，混勻后，蒸除溶劑，得干燥的殘留物與硅膠的混合物，將混合物裝柱，然后以體積比0.5～10∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液為洗脫劑，直接進(jìn)行洗脫，TLC跟蹤檢測，根據(jù)TLC檢測收集含式(I)所示的化合物的洗脫液，收集液干燥，獲得式(I)所示的N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物；所述有機(jī)溶劑C為下列之一：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃。

8.權(quán)利要求1所述的N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)在制備預(yù)防或治療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤為人胃腫瘤或人卵巢腫瘤。