[發明專利]戈舍瑞林緩釋微球制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201110427599.3
• 申請日: 2011-12-16
• 公開（公告）號: CN102440964A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發明（設計）人: 支欽;姚志勇;李新宇
• 申請（專利權）人: 深圳市健元醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K38/08;A61K47/34;A61K47/38;A61K47/42;A61P35/00
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技術領域：

本發明涉及緩釋微球制劑技術領域，尤其涉及一種含戈舍瑞林或其鹽的緩釋制劑及制備方法。

背景技術：

戈舍瑞林是一種合成的LHRH的類似物，能促進性腺激素的釋放，作用較人體分泌的LHRH強50～100倍，LH-RH類似物通過競爭結合垂體LH-RH的大部分受體，反饋性抑制LH和FSH的分泌，從而抑制卵巢雌激素的生成，達到藥物性卵巢切除的治療作用。

目前市場上可見的戈舍瑞林劑型是植入劑，系英國阿斯利康制藥有限公司研制產品，是一種可在體內逐漸進行生物降解的多聚緩釋植入劑，商品名為“諾雷德”。1987年在法國獲準上市，1989年12月29日獲FDA批準上市。可用激素治療的前列腺癌及絕經前及圍絕經期的乳腺癌，也可用于子宮內膜異位癥的治療，如緩解疼痛并減少子宮內膜損傷。

戈舍瑞林用于治療前列腺癌及絕經前及圍絕經期的乳腺癌，子宮內膜異位癥的原理是藥物去勢。由于性激素釋放激素的產生受到下丘腦脈沖式釋放的LHRH的調控，LHRH類似物與垂體LHRH受體結合，導致受體下調，從而抑制黃體素，將雌二醇降至絕經期水平。這種藥物去勢在乳腺癌治療領域從一出現就引起了關注，其完全可以避免手術、放療帶來的治療方式本身所有的缺點，而且在一定的程度上其卵巢的功能抑制作用是可逆的。

通過抑制垂體釋放作用于睪丸間質細胞的黃體生成素而抑制睪酮產生，使血中睪酮濃度降到去勢水平。這種藥物去勢是前列腺癌的一個主要治療方法，因有良好的耐受性而取代已在臨床應用50多年的雙側睪丸切除術和口服雌激素治療。

根據2005年中國抗腫瘤藥物市場分析報告，目前我國醫院臨床用的戈舍瑞林均是由阿斯利康制藥有限公司提供的緩釋植入劑，規格：3.6mg/支，涉及三個美國專利4100247、4267628、5366734前兩個已經過期，最后一個專利到2011年過期。其專利內容是將戈舍瑞林載入到由一定比例組成的高分子材料PLGA組成的載體中，壓縮成厚度為0.038cm一定形狀的植入劑，供腹部皮下植入注射。但是截至目前沒有見到該公司申請的戈舍瑞林微球注射植入劑的專利報道。并且目前沒有該藥在中國專利局的申請記錄。

WO2006123361是一篇有關戈舍瑞林緩釋微球研制專利，其主要內容是將戈舍瑞林載入單一的PLA或者PLGA生物可降解高分子中，用特定的方法制備成微球制劑。

本研究的出發點是從不涉及有關專利內容條件下，將戈舍瑞林用特定的復合高分子材料吸附或包裹成微球。

發明內容：

在我國整個抗腫瘤藥物市場中戈舍瑞林的市場份額已上升到激素類用藥的前列，在前列腺癌的應用有較快的擴張，治療前列腺癌已經列入國家醫保乙類，但目前沒有國產產品問世。因此本發明針對現有現狀，提供一種以戈舍瑞林為活性成分的注射用的緩釋微球制劑。該制劑能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，減少注射次數和藥物耐受性，提高病人的適應性，方便臨床使用和患者接受。

緩釋微球制劑與普通制劑相比，給藥頻率顯著減少，患者的接受程度大大提高。另外，它還消除了普通注射劑多次給藥產生的體內藥物濃度峰谷現象，可獲得平穩長時間的有效濃度，降低了毒副作用，并且總給藥劑量減少。

本發明制備了一種含LHRH類似物醋酸戈舍瑞林藥物的注射用的緩釋微球制劑，其特征在于所述制劑中的戈舍瑞林緩釋微球含有占微球重量0.5％-30％(w/w)的戈舍瑞林或其鹽，占微球重量70％-99.5％的分子量為5,000-300,000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％-10％的藥學上可接受的其他輔料。所述緩釋微球粒徑為1-100μm，平均540μm。

所述的鹽為戈舍瑞林的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、構櫞酸鹽、磷酸鹽或其混合物。其中，醋酸戈舍瑞林分子量為1329.47，分子式為[C59H84N18O14·(C2H4O2)XX＝1-2.4]，化學結構式縮寫為D-Ser(Bul)6-Azg-ly10-GnRH。

所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料，可選自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚己內酯(PCL)、聚羥丁酸(PHB)、聚羥戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇其中的一種或其混合物，優選PLA和PLGA混合物。所述的丙交酯和乙交酯分子量范圍均在5,000-30,000道爾頓，比例范圍是40∶60-75∶25，PLA和PLGA比例是60∶40。