[發明專利]一種毒蕈堿受體拮抗劑格隆溴銨的制備方法

無效

• 申請號: 201110426038.1
• 申請日: 2011-12-19
• 公開（公告）號: CN103159659A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 王鈍;于航;魏小飛
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學;沈陽藥科大學（本溪）醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種格隆溴銨的制備方法。

背景技術：

格隆溴銨（Glycopyrrolate，1），化學名為3-(α-環戊基羥基苯乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷溴銨鹽，由日本Shionogi?公司開發，1982年在美國批準上市，目前在國內上市的制劑為片劑，商品名胃長寧。本品為毒蕈堿受體（M受體）拮抗劑，臨床用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃液分泌過多等癥。

美國專利US2956062報道，格隆溴銨可以α-環戊基扁桃酸甲酯為原料，在強堿性條件下與N-甲基吡咯烷-3-醇進行酯交換反應，再與溴甲烷發生季銨化反應制得。α-環戊基扁桃酸甲酯的制備主要有三種方法：（1）當代結構藥物全集，1993，1151文中報道苯乙酮酸甲酯與環戊二烯基溴化鎂發生格氏反應，然后經催化氫化制得α-環戊基扁桃酸甲酯，但環戊二烯不穩定，常以二聚體狀態存在，需高溫裂解制得單體后參與反應；（2）美國專利US3381017報道苯乙酮酸甲酯與環戊基溴化鎂經格氏反應直接制得α-環戊基扁桃酸甲酯；（3）文章Journal?of?pharmacy?and?pharmacology,?2005,?1427-1435報道以苯乙酮酸為原料，與環戊基溴化鎂發生格氏反應，再在對甲苯磺酸催化下與甲醇成酯制得α-環戊基扁桃酸甲酯。本研究首先對方法一、方法二進行了研究，結果表明，苯乙酮酸甲酯與格氏試劑進行反應時，在酮羰基被親核進攻的同時，酯羰基也會發生格氏反應，故得到目標中間體α-環戊基扁桃酸甲酯及雙格氏化的副產物，兩者極性相近，分離困難，本研究嘗試通過對物料配比、反應溫度、加料順序的調整來避免雙格氏化副產物的生成，但均未成功，由此推斷，在苯乙酮酸甲酯的結構中酮羰基與酯羰基發生格氏反應的活性無明顯差異。

對方法三展開研究后，實驗結果表明，雖然苯乙酮酸結構中羧基的存在會消耗一摩爾的格氏試劑，但有效避免了雙格式化副反應的發生，反應具有良好的選擇性；在中間體α-環戊基扁桃酸N-甲基吡咯烷-3-酯的制備中，文獻中采用庚烷作為溶劑，金屬鈉作為催化劑，而按照此文獻方法進行了操作，產物收率僅為32%。

現有的格隆溴銨的制備方法均存在著不足，因此其制備方法有待于進一步研究。

發明內容：

本發明解決的技術問題是提供一種格隆溴銨的制備方法。

本發明通過如下方法制備：

US29560628的苯乙酮酸經格氏反應、酯化反應制得α-環戊基扁桃酸甲酯，再與N-甲基吡咯烷-3-醇經酯交換、季銨化反應制得格隆溴銨。反應式如下：

苯乙酮酸2：溴代環戊烷3：鎂為?1：1：1~1：5：1條件下制備α-環戊基扁桃酸5，再經酯化反應制得目標中間體α-環戊基扁桃酸甲酯6。

中間體6以正己烷作為溶劑，氫化鈉催化，回流條件下反應，同時為促進可逆反應的正向移動，在反應中不斷蒸出生成的甲醇。

所制備的格隆溴銨可用丁酮，丙酮，乙腈精制；α-環戊基扁桃酸5用二氯甲烷，二氯乙烷，丁酮精制。

具體實施方式

α-環戊基扁桃酸（5）