[發(fā)明專利]家畜用利福昔明陰道栓劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110425645.6
• 申請(qǐng)日: 2011-12-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102512358A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 余祖功;李晶;張海彬;張軍忍;江善祥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/02
• 分類號(hào): A61K9/02;A61K31/437;A61P15/00;A61P31/04
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于獸藥領(lǐng)域，涉及家畜用利福昔明陰道栓劑及其制備方法。

背景技術(shù)

利福昔明(Rifaximin)是利福霉素SV的半合成衍生物，為廣譜、高效、低毒的腸道或局部用抗生素。該藥由意大利阿爾法公司研制開(kāi)發(fā)，1987年作為抗感染性腹瀉藥物首先在意大利上市，之后在歐洲、美國(guó)等被廣泛應(yīng)用，2004年經(jīng)SFDA批準(zhǔn)在我國(guó)醫(yī)學(xué)臨床上應(yīng)用，主要用于防治敏感菌所引起的急、慢性腸道感染等。已報(bào)道，上市劑型有干混懸劑、內(nèi)服膠囊劑、片劑、顆粒劑等。

利福昔明抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。對(duì)革蘭陽(yáng)性需氧菌中的金葡菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、艱難梭菌等、對(duì)革蘭陰性的大腸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、耶爾森菌及革蘭陽(yáng)性厭氧菌均有高度抗菌活性，其抗革蘭陽(yáng)性菌的活性強(qiáng)于革蘭陰性菌。

利福昔明與其它利福霉素類抗生素一樣，殺菌作用機(jī)制也是通過(guò)與細(xì)菌DNA-依賴RNA聚合酶的B-亞單位不可逆轉(zhuǎn)地結(jié)合而抑制細(xì)菌RNA的合成，最終抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。由于與酶的結(jié)合是不可逆的，所以利福昔明對(duì)敏感菌呈殺菌活性，通過(guò)殺滅腸道或局部的病原體而在局部迅速發(fā)揮抗菌作用。

利福昔明口服，基本無(wú)吸收，僅有不足0.025％的利福昔明以原形從尿中排出，故口服非常適合防治腸道細(xì)菌感染。大鼠單次口服利福昔明100mg/kg后，血清及肝臟中僅存在少量藥物(0.2μg/ml，9.6μg/ml)，，在胃腸黏膜達(dá)到較高濃度，在肝、腎、肺分布極少，大部分藥物通過(guò)糞便排泄。大鼠單次口服利福昔明25mg/kg?72小時(shí)，糞便中的回收率為53.4％，尿中的回收率僅為0.29％。人健康志愿者禁食9小時(shí)后，口服利福昔明400mg，血漿樣品中未檢出該藥；給藥48小時(shí)內(nèi)，尿中可見(jiàn)極少量的原形藥物(低于給藥劑量的0.01％)。泌乳期或干奶期奶牛，每個(gè)乳頭注入100mg利福昔明，血漿內(nèi)未檢測(cè)利福昔明。

與利福平等傳統(tǒng)利福霉素類衍生物相比，利福昔明增強(qiáng)了抗革蘭氏陰性菌作用，不吸收，無(wú)全身副作用，尤其是不傳播結(jié)核桿菌耐藥性，使其在獸醫(yī)臨床上應(yīng)用得到可能。與氨基糖苷類抗生素相比，利福昔明抗菌譜更廣，活性更強(qiáng)，且無(wú)全身副作用(不損傷聽(tīng)覺(jué)功能，不會(huì)引起腎功能不全)，腸道使用時(shí)也不需要腸道解痙藥及腸道吸附藥。與第三代氟喹諾酮類抗菌藥物相比，利福昔明增加了對(duì)鏈球菌等陽(yáng)性菌的作用，且安全性更大。

利福昔明耐受性好，不良反應(yīng)輕微，毒性小。小鼠口服LD50＞5g/kg。SD大鼠每天灌服利福昔明25、50及100mg/kg，連續(xù)180d，除雌性大鼠血清總膽固醇出現(xiàn)劑量相關(guān)性增高外，其他血液學(xué)、血清生化及病理組織學(xué)檢查均未見(jiàn)異常改變。大鼠和家兔實(shí)驗(yàn)均未觀察到利福昔明的胚胎毒性和致畸毒性作用。

目前，醫(yī)學(xué)臨床上利福昔明主要用于防治敏感菌引起的急慢性腸道感染、腹瀉綜合征、夏季腹瀉、旅行者腹瀉、小腸結(jié)腸炎及手術(shù)期腸道預(yù)防用藥等。相關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示其療效好于環(huán)丙沙星、新霉素、磺胺甲惡唑/甲氧嘧啶等藥物。隨研究深入，其適應(yīng)癥擴(kuò)大到皮膚及粘膜局部用藥，用于防治牙周、皮膚和陰道等敏感菌感染。

利福昔明作用強(qiáng)，毒性低。歐盟、美國(guó)已允許利福昔明應(yīng)用于獸醫(yī)臨床，防治由敏感菌引起的局部和皮膚感染。臨床上主要用于乳房灌注防治奶牛乳房炎，子宮內(nèi)給藥防治奶牛子宮內(nèi)膜炎，外用防治多種動(dòng)物如牛、羊、山羊、馬、兔、寵物等的局部感染等。我國(guó)獸醫(yī)臨床上，尚未見(jiàn)其應(yīng)用報(bào)道。

栓劑是防治子宮內(nèi)膜炎的常用劑型，在利福昔明已報(bào)道劑型中，尚未見(jiàn)栓劑劑型。栓劑制備中，需要考慮難溶性藥物的溶化問(wèn)題。利福昔明難溶于水，常規(guī)方法制備栓劑時(shí)，崩解時(shí)限及溶出往往超時(shí)，影響其抗菌作用。本發(fā)明公布了一種巧妙利用固體分散體技術(shù)制備家畜用利福昔明陰道栓的方法，即采用固體分散體技術(shù)，使利福昔明在固體載體中能夠以分子狀態(tài)存在，同時(shí)該載體又可作為栓劑基質(zhì)材料，增加栓劑硬度。實(shí)際實(shí)施中，首先用載體材料將利福昔明制備成固體分散體，再和栓劑基質(zhì)混合均勻，制栓，能較好的解決主藥分布均一性及融變時(shí)限問(wèn)題，有利于栓劑更好的發(fā)揮作用。

冰片、麝香草酚、桉葉油等具有一定的抗菌、抗炎作用，常用作子宮內(nèi)膜炎栓劑的輔助藥物，發(fā)揮協(xié)同增加主藥的抗菌消炎作用，有利于制劑的綜合療效。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種家畜用利福昔明陰道栓劑。

本發(fā)明的另一目的是提供該栓劑的制備方法。

本發(fā)明的目的可通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：