[發明專利]無定形鹽酸樂卡地平及其制備方法

有效

• 申請號: 201110425152.2
• 申請日: 2011-12-16
• 公開（公告）號: CN102531999A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 劉意林;祁偉;楊琰
• 申請（專利權）人: 北京賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;A61K31/4422;A61P9/12
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域：

本發明涉及一種高純度無定形鹽酸樂卡地平及其制備方法。臨床用于抗高血壓。

背景技術：

鹽酸樂卡地平(Lercanidipine?Hydrochloride)，為意大利Recordati公司開發第三代二氫吡啶類鈣拮抗藥，于1997年12月在荷蘭首先上市，商品名為Zanidip，1998年在英國、意大利、希臘上市，隨后在歐洲其他國家相繼上市。

鹽酸樂卡地平為第三代二氫吡啶類鈣拮抗藥，可逆地阻滯血管平滑肌細胞膜L型鈣通道的Ca2+內流，擴張外周血管而降低血壓，是一種具有作用時間長和血管選擇性高的高親酯性二氫吡啶類鈣拮抗劑。其抗高血壓機理是阻斷動脈血管平滑肌的鈣離子通道而對血管平滑肌的直接松弛作用，由此降低總的外周血管阻力。本品高親脂性及高膜系數，因此具有血漿半衰期短及持續時間較長的特點。體內外試驗表明，本品選擇性血管擴張作用所致的負性肌力作用較硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管選擇性強于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外，本品還具有抗動脈粥樣硬化和保護終末器官作用。本品在治療劑量時不干擾高血壓患者的正常心臟興奮性和傳導性。

樂卡地平鹽酸鹽可以從市場購買，制備鹽酸樂卡地平的方法，以及將樂卡地平拆解成各種對映異構體的方法可見專利(或申請)US4705797、US5767136、US4968832、US5912351、US5696139、US2003/0069285和US2003/0083355、CN200680005495、CN101868442。

專利US5767136、CN101868442描述了制備鹽酸樂卡地平的方法及無定形的制備方法，上述方法存在純化周期長、收率低、成本高。其中專利US5767136制得的產品中含1％-2％的鹽酸樂卡地平結晶，產品部分存在水合形式，鹽酸樂卡地平含量低，需進一步純化方可商業化。上述方法在商業化過程中成本高、周期長、操作較繁瑣，不適合作為產業化生產。

本發明人及同事近來發現，通過對現有技術改進后得到的無定形鹽酸樂卡地平熔點低、易粉碎性，并且無定形鹽酸樂卡地平較結晶鹽酸樂卡地平在口服固體制劑中具有溶出速度較快、濃度大的特點。因此，為了促進樂卡地平藥物組合物的開發，開發低成本、短周期的可商業化的制備無定形鹽酸樂卡地平的技術方法是非常有必要的。這種技術方法要比現有技術方法制造無定形鹽酸樂卡地平的方法更有效、可得到高純度、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入藥物組合物的口服劑型的無定形鹽酸樂卡地平、以及易于商業產業化規模實施。此外，所得無定形鹽酸樂卡地平與現有技術生產的鹽酸樂卡地平具有相似或者改進的特性，例如，易粉碎性、溶解度和生物利用度。

為了促進樂卡地平藥物組合物的開發，本發明開發了低成本、短周期的可商業化的制備易粉碎的無定形鹽酸樂卡地平的技術方法。這種技術方法要比現有技術方法制造無定形鹽酸樂卡地平的方法更有效、可得到高純度、含結晶低、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入藥物組合物的口服劑型的無定形鹽酸樂卡地平、以及易于商業產業化規模實施。

發明內容：

本發明提供了一種高純度的無定形鹽酸樂卡地平及其制備方法。

本發明所述無定形鹽酸樂卡地平具有如說明書附圖1和圖2所示的特征。

其中圖1為：無定形鹽酸樂卡地平的X-光衍射光譜圖。

其中圖2為：無定形鹽酸樂卡地平的IR圖譜。

本發明所述的無定形鹽酸樂卡地平，使用Cu-Ka輻射，以角2θ表示的X-射線粉末衍射光譜基本不包含晶型的特征峰。

本發明所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為98.5％且易于粉碎。

本發明所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99.5％且易于粉碎。

本發明所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99.7％且易于粉碎。

本發明的無定形鹽酸樂卡地平的純度可用現有的本領域已知的任何方法確定，包括但不限于高效液相色譜法(HPLC)分析。該無定形宜含有少于0.5％的鹽酸樂卡地平晶型，更純不含或者基本不含鹽酸樂卡地平晶型。該無定形鹽酸樂卡地平易于粉碎，用普通粉碎設備如球磨機即可進行微粉化，經適當處理后，粒徑90％＜15μm。

本發明的另一個目的在于提供無定形鹽酸樂卡地平的制備方法。