[發明專利]無定形鹽酸樂卡地平及其制備方法

有效

• 申請號: 201110425152.2
• 申請日: 2011-12-16
• 公開（公告）號: CN102531999A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 劉意林;祁偉;楊琰
• 申請（專利權）人: 北京賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;A61K31/4422;A61P9/12
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

1.無定形鹽酸樂卡地平，具有說明書附圖1和附圖2所示的特征。

2.根據權利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，使用Cu-Ka輻射，以角2θ表示的X-射線粉末衍射光譜基本不包含晶型的特征峰。

3.根據權利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為98.5％且易于粉碎。

4.根據權利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99.5％且易于粉碎。

5.根據權利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99.7％且易于粉碎。

6.權利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，通過以下步驟制備而成：

1)在樂卡地平易容的溶劑中加入堿，堿化后制得游離態樂卡地平堿基粗品溶液；

2)向步驟1)得到的粗品溶液加入有機酸形成沉淀析出，過濾收集固體，得樂卡地平草酸鹽粗品；

3)步驟2)得的粗品用乙酸異丙酯、異丙醇、乙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或異丙醚或它們的混合物或它們與其他溶劑的混合物，重結晶得到樂卡地平有機酸鹽；

4)將步驟3)得到的樂卡地平有機酸鹽通過堿化制成游離樂卡地平的溶劑溶液；

5)通入干燥HCl氣體或加入HCl的醇或醚溶液成鹽，減壓蒸干溶劑，鼓風干燥后得無定形鹽酸樂卡地平。

其中，制備游離態樂卡地平堿基的溶劑為非質子性溶劑或非質子偶極性溶劑或它們的混合物，制備鹽酸樂卡地平無定形的溶劑為質子性、非質子性溶劑或非質子偶極性溶劑或它們的混合物；

其中，制備游離態樂卡地平堿基的溶劑為氯化溶劑、醚類或短鏈羧酸酯；制備鹽酸樂卡地平無定形的溶劑為醚類或短鏈羧酸酯；

其中，有機酸選自：草酸、酒石酸、苯磺酸、蘋果酸、檸檬酸；優選為草酸、酒石酸、苯磺酸、蘋果酸；最優選為草酸；

其中，堿化所用堿為無機堿，選自KOH、NaOH、LiOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃或KHCO₃；優選：K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃或KHCO₃；更優選NaHCO₃或KHCO₃；

其中，制備游離態樂卡地平堿基的溶劑為二氯甲烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸乙丙酯等；更具體為：二氯甲烷、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯；

其中，結晶用溶劑為乙酸異丙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或它們的混合物或它們與其他溶劑的混合物，優選為：異丙醇、乙醇與乙二醇二甲醚的混合物、甲醇與甲基叔丁基醚的混合物；

其中，制備鹽酸樂卡地平無定形的溶劑為甲基叔丁基醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸乙丙酯；優選為甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚；

其中，堿化溫度在0℃～25℃進行，成鹽溫度在-5℃～5℃進行，有機酸樂卡地平鹽的結晶溫度為20℃～85℃，減壓抽真空蒸除溶劑溫度在25℃～45℃進行，鼓風干燥溫度在25℃～45℃進行；

堿化反應時間為1～5小時；無水硫酸鈉干燥時間在2～5小時；成有機酸鹽的反應時間為2～8小時；有機酸鹽結晶時間為6～12小時，通干燥HCl氣體或滴加完HCl氣體溶液后攪拌時間1～2小時，鼓風干燥時間大于12小時。