[發明專利]ZD-4054的合成方法

無效

• 申請號: 201110422529.9
• 申請日: 2011-12-15
• 公開（公告）號: CN102491973A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: 葛敏;吳翩斯
• 申請（專利權）人: 南京友杰醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 汪旭東

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及抗癌藥ZD-4054的合成方法。

技術背景

ZD-4054，英文名Zibotentan，是一個磺胺吡啶類衍生物，其化學名為N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-[4-(1，3，4-惡二唑-2-基)苯基]-3-磺胺吡啶。其化學結構式如下：

ZD-4054是由阿斯利康公司開發的抗腫瘤藥，是一種口服有效有特異性ET_A受體拮抗劑，體外研究顯示，在前列腺癌細胞中ZD-4054與細胞毒藥物紫杉醇或多西紫杉醇聯用較其分別單用，能更顯著地抑制細胞增殖和促凋亡；ZD-4054可抑制ET_A受體介導的抗凋亡過程，而不影響ET_B受體介導的促凋亡信號通路；此外，ZD-4054可抑制ET₂₁介導的細胞侵襲作用；在人卵巢癌細胞中，ZD-4054可抑制致癌細胞轉化為侵襲性表型的上皮-間質轉化；在乳腺癌細胞中，ZD-4054與芳香化酶抑制劑或選擇性雌激素拮抗劑fulvestrant聯用，可增強對細胞遷移和侵襲的抑制作用。因此，ZD-4054是一個治療前列腺癌，卵巢癌以及乳腺癌的潛在藥物。

WO?964068EP和EP0832082披露了ZD-4054合成的方法，其具體路線如下：

該方法以3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺為原料，經氯甲酸異丁酯保護氨基再與2-氯吡啶-3-磺酰氯反應得到中間體異丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯，之后與4-(甲氧羰基)苯硼酸縮合，脫保護，關環得到ZD-4054。

此方法路線較長，在倒數第二步使用了劇毒的肼，最后一步關環產率低，合成成本高，增加了最后精致純化的難度。

發明內容

本發明能克服以上合成路線的缺點，提供了一種全新的合成方法，總產率高，操作簡便，合成成本低。

本發明的技術方案是：以3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺為原料，經Boc酸酐保護氨基，再與2-氯吡啶-3-磺酰氯反應得到中間體叔丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯，之后與4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯硼酸縮合，得到叔丁基-2-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯，最后脫保護得到ZD-4054。

具體合成路線如下：

有益效果：

1、為了達到上述要求，以4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯硼酸為原料，將產率低的關環反應提前，從而提高了物料利用率，避免了在最后幾步使用到劇毒的肼試劑。

2、以Boc酸酐作為保護劑，在最后一步脫除保護，降低了精制純化的難度。這條路線之前沒有文獻報道。

具體實施方式

下面通過具體實施例對該發明作進一步的描述。

實施例1

第一步：如式II所示的中間體叔丁基3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸酯的制備

在2L三口瓶中加入如式I所示的3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺50.0g，用二氯甲烷700mL溶解，再加入三乙胺50.0mL，反應液機械攪拌，用冰水浴冷卻到0-5℃，慢慢滴加Boc酸酐78.4g，滴完后反應液加熱到30℃攪拌反應。TLC檢測反應結束后冷卻反應液。將冷卻的反應液依次用300mL的0.5mol/L的稀鹽酸洗，飽和氯化鈉500mL洗，減壓除去有機溶劑后得到油狀液體80.1g，產率93.2％。

第二步：如式III所示的中間體叔丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯的制備

在500mL三口瓶中加入叔丁基3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸酯10.0g，用四氫呋喃200mL溶解，反應液磁力攪拌，用冰水浴冷卻到0-5℃，小心加入氫化鈉固體2.0g，加完后反應液在氮氣保護下攪拌20分鐘，慢慢加入2-氯吡啶-3-磺酰氯10.6g，加完后反應液升到室溫攪拌2小時后加熱50℃反應。TLC檢測反應結束后冷卻反應液。將冷卻的反應液倒入400mL的飽和碳酸氫鈉溶液中淬滅，用乙酸乙酯200mL萃取產物，將得到的乙酸乙酯減壓濃縮，得到油狀液體15.2g，不經過過柱純化直接進行下一步反應，產率88％。