[發(fā)明專(zhuān)利]一種喹啉香豆素衍生物及其制備方法及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110422414.X
• 申請(qǐng)日: 2011-12-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102584841A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳志衛(wèi);蘇為科;畢建豪;葉小靜
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D491/052
• 分類(lèi)號(hào): C07D491/052;A61K31/4741;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專(zhuān)利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬有機(jī)化合物的合成，涉及一種喹啉香豆素衍生物的制備方法，尤其涉及7，12-二氫-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物的制備方法，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

(二)背景技術(shù)

香豆素衍生物廣泛存在于自然界中，具有抗凝血、抗菌、抗病毒、抗腫瘤和抗艾滋病等廣泛的生物活性。通過(guò)人工合成的方式得到香豆素衍生物或通過(guò)直接對(duì)其母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到新的香豆素衍生物并進(jìn)行生物活性測(cè)試，已成為藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

近年來(lái)，許多科研工作者在這領(lǐng)域進(jìn)行了深入的研究，并已從植物中分離或化學(xué)合成了很多具有抗腫瘤活性的香豆素衍生物。2011年Miri.R等(Arch.Pharm.Chem.Life?Sci.2011，2，111-118)通過(guò)兩步法合成了色烯[4，3-b]喹啉香豆素類(lèi)衍生物，并進(jìn)行了抗腫瘤活性測(cè)試，研究表明這類(lèi)新化合物對(duì)HeLa，K562和MCF-7具有很好的抑制作用，個(gè)別化合物的IC₅₀值達(dá)到了25.4-58.6μM，同時(shí)研究證明該類(lèi)化合物具有低的鈣通道抑制作用，為新型抗腫瘤藥的研發(fā)提供了選擇。其兩步法的合成反應(yīng)式如下式所示：

在此研究的基礎(chǔ)上，發(fā)明人對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，把環(huán)己酮片段用取代苯環(huán)代替，期望得到具有更好活性的一類(lèi)新型色烯[4，3-b]喹啉香豆素類(lèi)衍生物。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎的未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的含有氮原子的香豆素衍生物，本發(fā)明是以4-羥基香豆素，醛，芳香胺為原料，經(jīng)過(guò)“一鍋法”三組分合成了一系列的7，12-二氫-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物，本發(fā)明提供的7，12-二氫-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物如式(I)所示：

式(I)中，R¹為C3～C4的直鏈或支鏈烷烴、苯基或被一個(gè)以上的取代基取代的取代苯基；所述取代苯基上的取代基為鹵素、羥基、甲基或甲氧基；

式(I)中，A環(huán)上的H被取代基R²取代或不被取代，所述取代基R²為甲基、甲氧基、乙氧基或鹵素；

所述鹵素為F、Cl、Br或I。

所述R¹優(yōu)選為異丁基、苯基或取代苯基，所述取代苯基優(yōu)選為對(duì)氯苯基、對(duì)氟苯基、鄰氯苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、間甲氧基苯基、鄰甲氧基苯基或4-羥基3-甲氧基苯基。

所述A環(huán)上的H不被取代時(shí)，即表示A環(huán)上沒(méi)有取代基。

優(yōu)選A環(huán)上的H不被取代或被取代基R²取代，所述取代基R²為9-甲基、9-氯、9-溴、9-甲氧基、9-乙氧基或10-甲基。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供7，12-二氫-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物(I)的制備方法，合成路線如下式所示：

更具體的7，12-二氫-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物的制備方法包括如下過(guò)程：將如式(II)所示的4-羥基香豆素、如式(III)所示的醛類(lèi)化合物、如式(IV)所示的芳香胺類(lèi)化合物溶解有機(jī)溶劑中，以如式(V)所示的磺酸型酸性離子液體為催化劑，于回流條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全，通常反應(yīng)4～8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后所得反應(yīng)液a分離純化制得如式(I)所示的7，12-二氫-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物；所述的如式(II)所示的4-羥基香豆素、如式(III)所示的醛類(lèi)化合物、如式(IV)所示的芳香胺類(lèi)化合物的物質(zhì)的量比為1∶0.9～1∶1.0～1.1，優(yōu)選為1∶1∶1。

式(III)中，R¹為C3～C4的直鏈或支鏈烷烴、苯基或被一個(gè)以上的取代基取代的取代苯基；所述取代苯基上的取代基為鹵素、羥基、甲基或甲氧基；

式(IV)中，苯環(huán)上的H被取代基R²取代或不被取代，所述取代基R²為甲基、甲氧基、乙氧基或鹵素；

所述鹵素為F、Cl、Br或I；

式(V)中，n＝1或2；

所述有機(jī)溶劑通常為甲醇、乙醇、水，冰乙酸，四氫呋喃或乙腈；優(yōu)選為乙醇或水。

所述有機(jī)溶劑的用量通常以4-羥基香豆素的物質(zhì)的量計(jì)為3～10mL/mmol。。