[發明專利]一種多西他賽的制備方法

有效

• 申請號: 201110419826.8
• 申請日: 2011-12-15
• 公開（公告）號: CN102382080A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 胡玉璽;路顯峰;馮建鵬;張薇;樊苗苗;陸良喆;程瑞玲
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

技術領域

本發明涉及一種抗癌原料藥多西他賽的制備方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

多西他賽化學名為：[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α，(aR^*，βS^*)，11α，12α，12aα，12bα)]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羥基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4，6，11-三羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環癸五烯并-[3，4]苯并[1，2-b]氧雜丁環-9-基]酯。分子量807.89，CAS?No.：114977-28-5，分子式為：C₄₃H₅₃N₁₄，結構式為：

多西他賽(Docetaxel)是在天然抗腫瘤藥物紫杉醇的結構基礎上，經過人工結構修飾后獲得的一種新的抗腫瘤藥物。多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必須的微管網絡而起抗腫瘤作用。由于其溶解性能優于紫杉醇，因此，其藥效比紫杉醇強。目前，中國國家食品藥品監督管理局批準多西他賽用于先期化療失敗的晚期或者轉移性乳腺癌的治療和以順鉑為主的化療的晚期或者轉移性非小細胞肺癌的治療。

多西他賽不直接存在于天然藥物之中，只能通過半合成或者全合成的方法獲得。半合成是指用從天然產物中提取分離出的與目標物有機相似結構的紫杉烷類為原料，通過化學反應得到目標物。多西他賽的半合成方法是利用歐洲紅豆杉中提取出來的10-去乙酰基巴卡亭III(10-deacety?baccatingIII，簡稱10-DABIII)為原料，與相關的側鏈進行反應而制成。目前普通應用的相關側鏈主要有直鏈型的N-叔丁氧基羰基-(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸及其酯(Tetrahedron?Letter33：5185，1992)，單一結構的β-內酰胺(J.Org.Chem.56：1681，1991；Tetrahedron48：6985，1992)，含N-叔丁氧基羰基的噁唑烷型五元環酸(CN1087905A)等。還有一些帶保護基團的N-叔丁氧基羰基-(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸和帶保護基團的β-內酰胺類。現有的半合成法制備多西他賽的技術收率不高，成本較高，導致產品價格難以下降。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足之處，提供一種多西他賽的制備方法。

本發明的多西他賽的制備方法，包括以下步驟：

1)將10-去乙酰基巴卡亭III溶于溶劑，通過與保護劑反應，選擇性保護10-去乙酰基巴卡亭III中7位和10位的羥基，得到化合物2，所述的10-去乙酰基巴卡亭III的結構如式1所示，所述的化合物2的結構如式2所示；

2)制備側鏈中間體：

a.將側鏈中間體1與成環劑溶于溶劑，在催化劑的作用下進行成環反應，所述的側鏈中間體1的結構式如式3所示；

b.將步驟a中的產物溶于溶劑，在堿性條件下進行水解反應得到側鏈中間體2，所述的側鏈中間體2的結構式如式4所示；

3)酯化反應

將步驟1)中制成的化合物2和步驟1)中制成的側鏈中間體2溶于溶劑，在催化劑作用下進行酯化反應，得到化合物3，所述的化合物3的結構式如式5所示；

4)將步驟3)中制成的化合物3在酸性條件下，脫去側鏈上的保護基團；

5)將步驟4)中制成的化合物上的氨基在堿性條件下與保護劑反應，得到化合物4，所述的化合物4的結構式如式6所示；

6)將步驟4)中制成的化合物4羥基上的保護基團脫除，制得多西他賽，所述的多西他賽的結構式如式7所示。

優選地，

所述的步驟1)中所用的溶劑為2，4-二氯吡啶、4-甲基吡啶或者吡啶，所用的保護劑為氯甲酸三氯乙酯。

所述的步驟2)a中的成環劑選自2，3-二甲氧基苯甲醇、1，1-二甲氧基環己烷或二甲氧基四縮乙二醇。

所述的步驟2)a中的催化劑為三氟化硼乙醚。

所述的步驟2)a中的溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯。

所述的步驟2)b中的堿性條件為加有氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉的堿性條件。

所述的步驟2)b中的溶劑為甲苯、環己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃。