[發明專利]一種多西他賽的制備方法

有效

• 申請號: 201110419826.8
• 申請日: 2011-12-15
• 公開（公告）號: CN102382080A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 胡玉璽;路顯峰;馮建鵬;張薇;樊苗苗;陸良喆;程瑞玲
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

1.一種多西他賽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)將10-去乙酰基巴卡亭III溶于溶劑，通過與保護劑反應，選擇性保護10-去乙酰基巴卡亭III中7位和10位的羥基，得到化合物2，所述的10-去乙酰基巴卡亭III的結構如式1所示，所述的化合物2的結構如式2所示；

2)制備側鏈中間體

a.將側鏈中間體1與成環劑溶于溶劑，在催化劑的作用下進行成環反應，所述的側鏈中間體1的結構式如式3所示；

b.將步驟a中的產物溶于溶劑，在堿性條件下進行水解反應得到側鏈中間體2，所述的側鏈中間體2的結構式如式4所示；

3)酯化反應

將步驟1)中制成的化合物2和步驟1)中制成的側鏈中間體2溶于溶劑，在催化劑作用下進行酯化反應，得到化合物3，所述的化合物3的結構式如式5所示；

4)將步驟3)中制成的化合物3在酸性條件下，脫去側鏈上的保護基團；

5)將步驟4)中制成的化合物上的氨基在堿性條件下與保護劑反應，得到化合物4，所述的化合物4的結構式如式6所示；

6)將步驟4)中制成的化合物4羥基上的保護基團脫除，制得多西他賽，所述的多西他賽的結構式如式7所示。

2.根據權利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟1)中所用的溶劑為2，4-二氯吡啶、4-甲基吡啶或者吡啶，所用的保護劑為氯甲酸三氯乙酯。

3.根據權利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟2)a中的成環劑選自2，3-二甲氧基苯甲醇、1，1-二甲氧基環己烷或二甲氧基四縮乙二醇。

4.根據權利要求3所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟2)a中的催化劑為三氟化硼乙醚。

5.根據權利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟2)a中的溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯。

6.根據權利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟2)b中的堿性條件為加有氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉的堿性條件。

7.根據權利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟2)b中的溶劑為甲苯、環己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃。

8.根據權利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)中的溶劑為甲苯、環己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醇。

9.根據權利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)中的催化劑為N，N′-二環己基碳二亞胺與二甲氨基吡啶的混合物。

10.根據權利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟4)中的酸性條件為加有甲酸、對甲苯磺酸、乙酸或硫酸的酸性條件。

11.根據權利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟5)中的保護劑是二碳酸二叔丁酯。

12.根據權利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟5)中的堿性條件為加有氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸鈉的堿性條件。