[發明專利]咪唑二酮類化合物及其用途

無效

• 申請號: 201110418859.0
• 申請日: 2011-12-14
• 公開（公告）號: CN103159680A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 愛美尼迪藥物有限公司
• 主分類號: C07D235/02
• 分類號: C07D235/02;C07D233/86;A61K31/4184;A61K31/4166;A61P5/28;A61P17/14;A61P17/00;A61P17/08;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體地，涉及咪唑二酮類化合物及其用途，更具體地是，涉及咪唑二酮類化合物及其作為雄性激素受體拮抗劑或用于治療和預防與雄性激素受體相關疾病。

背景技術

前列腺癌(prostatic?carcinoma，prostatic?cancer，英文簡寫為PCa)是男性生殖系最常見的惡性腫瘤，發病隨年齡而增長，其發病率有明顯的地區差異，歐美地區較高。僅次于肺癌，是男性癌癥死亡的第二位。以往，在我國腫瘤譜中屬于小病種而未受到足夠重視，隨著我國社會發展進步的同時，社會老齡化，人口城市化，膳食結構西方化與檢測技術進步，我國前列腺癌發病率呈明顯上升勢頭。天津醫大第二醫院、天津市前列腺癌診療協作組在2011年完成的一項外國關于前列腺癌的調查顯示，天津市前列腺癌發病率正迅速上升，20年間前列腺癌發病率上升了4倍，前列腺癌患者已占泌尿系腫瘤住院病人的13.4％，由以往的罕見癌癥變為常見腫瘤。全國前列腺癌發病率具有同樣趨勢。

雄性激素(androgen?receptor)是一個11萬道爾頓分子量的配體依賴性的反式轉錄調節蛋白。雄性激素在前列腺癌的病原和它的惡化過程中，在男性荷爾蒙相關的疾病如青春痘，男性脫發等等扮演非常重要的作用。

傳統治療前列腺癌方法是通過手術或者雄性激素(androgen?receptor)拮抗劑如比卡魯胺(bicalutamide，Casodex)進行治療。但是患者在經過2-4年治療后，會產生抗藥性，同時比卡魯胺還有刺激癌癥增生的副作用，患者必須停止使用比卡魯胺。最近研究發現，比卡魯胺具有激活雄性激素受體的作用(agonist)，從而刺激癌癥增生。

因此，本領域仍需要開發對前列腺癌有更好藥效學性能的化合物。

發明內容

本發明的目是提供一類具有雄性激素受體拮抗作用的新型化合物及其用途。

本發明第一方面提供了一種式(I)所示的咪唑二酮類化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，

其中，

R¹和R²是各自獨立選自于氫、氘、甲基或一次或多次氘代的或全氘代的C₁-C₄烷基；

R³是氫、氘、或鹵素(如F、Cl、Br、或I)；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、R¹⁰、R¹²是氫、氘、或鹵素(如F、Cl、Br、或I)；

R⁷和R⁸是各自獨立選自于甲基或一次或多次氘代的或全氘代的C₁-C₄烷基、或者R⁷和R⁸連接形成的C₃-C₆環烷基；

R¹¹是未氘代的、一次或多次氘代的或全氘代的C₁-C₄烷基，或者部分或全部鹵素取代的C₁-C₄烷基；

X是S或者O；

附加條件是(1)R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²中至少一個是氘代的或氘，或者(2)當R¹和R²都為甲基時，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²中任一基團可以是氘或氘代的，也可以是氫或非氘代的。

在另一優選例中，R¹和R²分別獨立地選自：氫，氘代的甲基、或氘代的乙基。