[發明專利]加蘭他敏和力可拉敏的不對稱合成方法

有效

• 申請號: 201110418039.1
• 申請日: 2011-12-14
• 公開（公告）號: CN102532149A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 周其林;謝建華;陳繼強;王立新
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及結構復雜的天然產物的不對稱合成方法，具體涉及手性藥物加蘭他敏和力克拉敏的不對稱合成方法。

背景技術

加蘭他敏(Galanthamine)是一種從石蒜科(Amaryllidaceae)植物如石蒜、夏水仙、雪花蓮等中分離得到的一種具有生物活性的四環生物堿。天然提取的加蘭他敏是一種具有左旋光性的手性化合物，是一種高度選擇性的強效的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，并對神經元煙堿受體構象具有很好的調節作用。它具有易耐受和無肝毒性等優點。臨床廣泛用于阿爾茨海默病及重癥肌無力等疾病的治療，應用前景十分廣闊(Razay，G.；Wilcock，G.K.Expert?Rev.Neurother.2008，8，9；Yano，K.；Koda，K.；Ago，Y.；et?al.Br.J.Pharmacol.2009，156，173)。加蘭他敏于2000年被歐盟批準后，先后在英國、愛爾蘭、我國和世界上20多個國家上市并臨床應用。力可拉敏(Lycoramine)同樣是從石蒜科植物如石蒜、夏水仙、雪花蓮等中分離得到的一種具有生物活性的四環生物堿，它是加蘭他敏的加氫產物，又叫二氫加蘭他敏(Dihydrogalanthamine)。力可拉敏(Lycoramine)也是一種可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其作用強度弱于加蘭他敏，但急性毒性比加蘭他敏小，主要用于治療骨髓灰質炎后遺癥性癱瘓、腦血管意外所致的偏癱、坐骨神經炎等。天然加蘭他敏(Galanthamine)和力可拉敏(Lycoramine)的結構如下所示：

阿爾茨海默病是老年癡呆癥的主要形式，約占老年癡呆癥的50-70％，是老年人的一種漸進性神經功能退化性失調，臨床表現為記憶力喪失和認知功能障礙等。隨著老年人口比例的增加，老年癡呆癥患者的比例將越來越多，從而給家庭和社會帶來沉重負擔。因此研究合成加蘭他敏等治療老年癡呆癥的有效藥物受到人們的廣泛關注。

目前獲得加蘭他敏和力可拉敏的主要方法是從天然產物中提取，也可以通過化學的方法合成。由于加蘭他敏在石蒜科植物中的含量極低，其含量僅為萬分之一左右；此外，也因提取工藝繁瑣、復雜，加蘭他敏的價格一直居高不下。鑒于這些原因，以及為了保護我們日益匱乏的環境資源，加蘭他敏和力可拉敏的化學合成研究也越來越受到人們的關注。

至上世紀六十年代Barton(Barton，D.H.R.；Kirby，G.W.J.Chem.Soc.1962，806)等開展加蘭他敏的全合成研究以來，已出現了很多加蘭他敏的合成方法(Marco-Contelles，J.；do?Carmo?Carreiras，M.；Rodríguez，C.；Villarroya，M.；García，A.G.Chem.Rev.2006，106，116.(b)Marco-Contelles，J.；Perez-Mayoral，E.；van?Nhien，A.N.；Postel，D.Targets?Heterocycl.Syst.2007，11，365.(c)Zhong，J.Nat.Prod.Rep.2009，26，363.(d)Fang，L.；Gou，S.；Zhang，Y.Chin.J.Org.Chem.2011，31，286)。但這些方法中的大多數都是合成消旋的加蘭他敏。有關加蘭他敏的不對稱合成，特別是通過高效的不對稱催化合成方法較少。2000年，Trost等報道了通過鈀催化的不對稱烯丙取代反應的加蘭他敏不對稱全合成，他們得到的最好結果是經過10步反應，以8％的總收率合成了光學活性加蘭他敏(Trost，B.M.；Toste，F.D.J.Am.Chem.Soc.2000，122，11262.Trost，B.M.；Tang，W.Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，2759.Trost，B.M.；Tang，W.；Toste，F.D.J.Am.Chem.Soc.2005，127，14785)。2011年，樊春安等報道了用分子間不對稱Michael加成反應合成光學活性加蘭他敏和力可拉敏，收率分別達到2.8％(16步)和8.1％(14步)(Chen，P.；Bao，X.；Zhang，L.-F.；Ding，M.；Hah，X.-J.；Li，J.；Zhang，G.-B.；Tu，Y.-Q.；Fan，C.-A.Angew.Chem.Int.Ed.?2011，50，8186)。該不對稱合成方法目前已申請中國專利(CN?201110059950.8)。在他們報道的專利申請書中是以鄰香蘭素為起始原料經十二步完成了加蘭他敏的不對稱合成。而實際合成過程中涉及多達二十多個合成反應，總收率約4％。