[發(fā)明專利]加蘭他敏和力可拉敏的不對(duì)稱合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110418039.1
• 申請(qǐng)日: 2011-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN102532149A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周其林;謝建華;陳繼強(qiáng);王立新
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/107
• 分類號(hào): C07D491/107
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種加蘭他敏和力可拉敏的不對(duì)稱合成方法，其特征在于該方法如下反應(yīng)式所示：

具體合成步驟如下：

步驟一，取代反應(yīng)：在碳酸鉀存在下，起始原料1與2或起始原料1直接與2的鉀鹽在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中加熱反應(yīng)得到化合物3；X＝Br或I；

步驟二，不對(duì)稱氫化反應(yīng)：在叔丁醇鉀和手性催化劑Ru-(S)-SDP/(R，R)-DPEN)或其對(duì)映異構(gòu)體Ru-(R)-SDP/(S，S)-DPEN)存在下，化合物3在異丙醇溶劑中發(fā)生氫化反應(yīng)得到光學(xué)活性的化合物4，X＝Br或I；

步驟三，氧化反應(yīng)：化合物4先與草酰氯，二甲亞砜在二氯甲烷溶液中低溫反應(yīng)，隨后加入三乙胺繼續(xù)反應(yīng)得到光學(xué)活性的化合物5，X＝Br或I；

步驟四，烯化反應(yīng)：化合物5與由(EtO)₂P(O)CH₂CO₂R和丁基鋰反應(yīng)現(xiàn)場(chǎng)生成的烯化反應(yīng)試劑在四氫呋喃溶劑中反應(yīng)得到化合物6；X＝Br或I；R＝Me或Et；

步驟五，分子內(nèi)還原Heck反應(yīng)：在鈀催化劑以及甲酸和三乙胺或甲酸鈉存在下，化合物6在四氫呋喃溶劑中發(fā)生分子內(nèi)還原Heck反應(yīng)，得到化合物7，X＝Br或I；R＝Me或Et；

步驟六，酯的水解和酰胺形成反應(yīng)：化合物7先在氫氧化鈉的甲醇和水溶液中水解得到相應(yīng)的羧酸；隨后在三乙胺存在下，所得羧酸與氯甲酸乙酯在氯仿溶液中先反應(yīng)成酐，然后再與甲胺溶液反應(yīng)得到化合物8；R＝Me或Et；

步驟七，分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)：在三氟乙酸存在下，化合物8與多聚甲醛于1，2-二氯乙烷中反應(yīng)得到化合物9；

步驟八，還原羰基的反應(yīng)：化合物9與三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)在四氫呋喃中發(fā)生還原反應(yīng)得到化合物10；

步驟九，還原酰胺的反應(yīng)：在醋酸鋅催化下，化合物10與三乙氧基硅烷在四氫呋喃溶液中發(fā)生還原反應(yīng)得到天然產(chǎn)物力可拉敏((-)-Lycoramine)及非天然力可拉敏((+)-Lycoramine)；

步驟十，氧化成雙鍵反應(yīng)：在三乙胺縛酸的反應(yīng)條件下，化合物9先與二甲基叔丁基三氟甲基磺酸酯(TBSOTf)在二氯甲烷溶劑中發(fā)生成烯醇硅醚反應(yīng)，然后再醋酸鈀和對(duì)苯醌存在下在乙腈中發(fā)生成雙鍵的反應(yīng)得到化合物11；

步驟十一，還原羰基的反應(yīng)：化合物11與三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)在四氫呋喃溶液中發(fā)生還原反應(yīng)得到化合物12；

步驟十二，還原酰胺的反應(yīng)：在醋酸鋅催化下，化合物12與三乙氧基硅烷在四氫呋喃溶液中發(fā)生還原反應(yīng)得到天然產(chǎn)物加蘭他敏((-)-Galanthamine)及非天然加蘭他敏((+)-Galanthamine)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在反應(yīng)步驟一取代反應(yīng)中，起始原料1與2和碳酸鉀為1∶0.5∶1至1∶2∶3或起始原料1與2的鉀鹽為1∶0.5至1∶2.0；在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中發(fā)生取代反應(yīng)，反應(yīng)溫度為50℃至120℃，反應(yīng)時(shí)間為4至12小時(shí)，得到化合物3。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在反應(yīng)步驟二不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，化合物3在1-20mol％叔丁醇鉀以及0.001-1mol％手性釕-雙膦/雙胺催化劑Ru-(S)-SDPs/(R，R)-DPEN)或其對(duì)映異構(gòu)體Ru-(R)-SDP/(S，S)-DPEN)存在下在異丙醇溶劑中發(fā)生氫化反應(yīng)，氫氣壓力為1-10MPa，反應(yīng)溫度為20-60℃，反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)，得到光學(xué)活性的化合物4。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在反應(yīng)步驟三和四氧化和烯化反應(yīng)中，化合物4與草酰氯，二甲亞砜和三乙胺為1∶1∶0.2∶2至1∶3∶1∶8，在二氯甲烷溶液中發(fā)生氧化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-78℃至室溫，反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，得到光學(xué)活性的化合物5；隨后，化合物5與(EtO)₂P(O)CH₂CO₂Et和丁基鋰為1∶1∶1-1∶2∶2，在四氫呋喃溶劑中發(fā)生烯化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-78℃至室溫，反應(yīng)時(shí)間3至12小時(shí)，得到化合物6。