[發明專利]一種氟尼辛的制備方法

有效

• 申請號: 201110417449.4
• 申請日: 2011-12-14
• 公開（公告）號: CN102442944A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發明（設計）人: 朱安國;方明峰;寧述群;劉全才;孔梅;吳連勇
• 申請（專利權）人: 齊魯動物保健品有限公司;齊魯晟華制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/803
• 分類號: C07D213/803;C07D213/80
• 代理公司: 山東濟南齊魯科技專利事務所有限公司 37108
• 代理人: 宋永麗

技術領域

?本發明涉及禽藥的制備方法，是一種氟尼辛葡甲胺的中間體氟尼辛的制備方法。

背景技術

氟尼辛葡甲胺是動物專用非甾體類藥物，主要通過抑制環氧化酶，減少前列腺素等炎性介質的生成而發揮解熱，抗炎和鎮痛作用。而氟尼辛是氟尼辛葡甲胺的關鍵中間體。由于氟尼辛做為原料主要由國外進口，導致用氟尼辛制備的氟尼辛葡甲胺制備成本較高，為此，本領域技術人員試圖提供一種收率高、制備成本低的氟尼辛，以改變現有技術狀況。目前，已獲得的美國專利US5248781公開了一種氟尼辛的制備方法：以2-氯煙酸乙酯和2-甲基-3-三氟甲基苯胺為原料，無溶劑或二甲苯為溶劑的條件下加熱到200℃發生吡啶環上親核取代得到氟尼辛。該方法反應溫度高，收率低,有大量原料剩余，需要柱層析提純。美國專利US5484931公開了一種氟尼辛的制備方法：以2-氯煙酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺為原料，以水為溶劑，對甲基苯磺酸為催化劑，100℃加熱24h得到氟尼辛。該方法需要2倍摩爾量的2-甲基-3-三氟甲基苯胺，成本較高，而且反應時間長，收率低。?Heterocycles，38(10),?2243-6公開了一種氟尼辛的制備方法：以2-氯煙酸乙酯和2-甲基-3-三氟甲基苯胺為原料，在乙二醇中165℃反應6小時得到氟尼辛乙酯。然后減壓蒸出乙二醇，在甲醇中水解得到氟尼辛。該方法的缺點是反應分兩步進行，反應溫度高，而且需要減壓蒸餾出沸點很高的乙二醇，對設備要求較高。隨后的水解在甲醇中進行，反應時間長，后處理復雜，收率較低。

發明內容

本發明的目的是，提供一種氟尼辛的制備方法，使它解決現有技術的不足，從而降低生產成本，提高收率。

本發明為實現上述目的，通過以下技術方案實現：一種氟尼辛的制備方法，采用2-甲基-3-三氟甲基苯胺和2-氯煙酸乙酯為原料，聚乙二醇或乙二醇為溶劑，碘化亞銅、對甲基苯磺酸為催化劑，在加熱至80℃-100℃、攪拌條件下反應，反應完畢后加入堿的水溶液，水解后用酸調PH值小于5，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，洗滌后抽濾、減壓、干燥后得到氟尼辛，其中，2-甲基-3-三氟甲基苯胺與2-氯煙酸乙酯、碘化亞銅和對甲基苯磺酸的摩爾比為1:1～1.5:0.001～0.005:0.001～0.005；堿水溶液的濃度為10-50%；2-甲基-3-三氟甲基苯胺與溶劑的質量體積比為1:2～6；上述制備方法的反應式為：

。

所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺和2-氯煙酸乙酯、碘化亞銅和對甲基苯磺酸的摩爾比為1:1.01:0.002:0.002。

所述的堿水溶液為氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液或氫氧化鉀溶液中的任一種，堿水溶液的濃度為20%。

本發明所述的一種氟尼辛的制備方法，優選的方案是：具體步驟如下：

①將300L聚乙二醇置入反應釜中，同時將2-甲基-3-三氟甲基苯胺100kg、2-氯煙酸乙酯106kg、碘化亞銅0.2kg、對甲基苯磺酸0.18Kg置入反應釜中，加熱至85℃，反應2小時，反應完畢得到混合液；

②在步驟①的混合液中緩慢加入250L?20%氫氧化鉀溶液，水解2小時，反應完畢后冷卻至室溫；

③采用鹽酸調節步驟②中冷卻至室溫的液體，至PH值為2-3，攪拌1小時后抽濾，濾餅用冷乙醇洗滌兩次，每次冷乙醇的用量均為200L，洗滌后抽濾、減壓干燥得到152kg氟尼辛。

本發明所述的氟尼辛的制備方法，由于以2-甲基-3-三氟甲基苯胺和2-氯煙酸乙酯為原料，并采用了碘化亞銅及對甲基苯磺酸為催化劑，使整體制備方法中的反應溫和，反應時間短，避免了強酸強堿反應時產生的不足，對設置要求不高，操作方便?、簡單，并可延長設備的使用壽命，降低了生產成本，同時由于2-甲基-3-三氟甲基苯胺的用量相對較低，進一步降低了生產成本，使氟尼辛的生產成本低于現有技術的40%左右。本發明所述的方法中，所有物料均在一個反應釜中完成，從而簡化了操作工序，并提高了生產安全性。本發明所述的方法還具有無需減壓蒸餾、副產物極少等優點。用本發明方法制備的氟尼辛的收率達到了90%左右，純度大于99%，并特別適合于工業化生產。

具體實施方式