[發(fā)明專利]利拉魯肽緩釋微球制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110417193.7
• 申請日: 2011-12-14
• 公開（公告）號: CN102429876A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 顏攜國;潘俊鋒;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34;A61K38/26;A61P3/10
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)所 44248
• 代理人: 韓英杰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及利拉魯肽藥物組合物及其制備方法，尤其涉及一種利拉魯肽緩釋微球制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

隨著生物技術(shù)的高速發(fā)展，越來越多的多肽、蛋白質(zhì)類藥物被研制出來，并在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出許多獨特的療效，例如利拉魯肽、特立帕肽、丙氨瑞林等。但由于多肽和蛋白類藥物生物半衰期短，穩(wěn)定性差，易被體內(nèi)酶代謝，且難以在胃腸道內(nèi)吸收，所以需要長期、頻繁地注射給藥，阻礙了其在臨床上方便、廣泛和有效的使用。

利拉魯肽(Liraglutide)是由諾和諾德公司研發(fā)的人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，由31肽個氨基酸殘基構(gòu)成，其分子的結(jié)構(gòu)如下:?

H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-glutamyl))-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH

利拉魯肽與天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)相比有一個賴氨酸被精氨酸取代，一個賴氨酸上連接谷氨酸并增加了一個16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，與天然人GLP-1有97％同源性，使其在保留天然功效的同時延長其酰化產(chǎn)物與蛋白結(jié)合時間,?克服GLP-1易降解的缺點。

利拉魯肽作為GLP-1類似物通過以下途徑改善2型糖尿病患者的代謝紊亂：

①葡萄糖濃度依賴性促胰島素分泌；②抑制餐后胰高血糖素的分泌，減少肝糖的釋放；③增強胰島素的敏感性；④減慢胃的排空；⑤抑制食欲,?減輕體重。GLP-1的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖濃度依賴性，當血糖濃度恢復(fù)正常時，GLP-1的促胰島素分泌作用減弱，因此，長期接受外源性GLP-1治療，不會引起低血糖的發(fā)生。

諾和諾德公司研發(fā)的利拉魯肽注射液，商品名：VICTOZA?，皮下注射給藥每日一次。在海外，2009年6月在歐洲27個國家首次獲得批準，?2008年7月在韓國獲得批準，?2010年1月在美國和日本被批準上市，在我國2011年3月已獲得SFDA批準上市。該制劑己被證實在改善血糖控制及減輕體重方面具有良好效果，為平穩(wěn)控制血糖，需每日皮下注射給藥，頻繁的注射使患者順應(yīng)性較差，患者苦不堪言。

常規(guī)方法制備利拉魯肽微球存在突釋、包封率和載藥量不理想的缺點，而且醫(yī)療應(yīng)用中給藥次數(shù)頻繁。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種能有效延長利拉魯肽在體內(nèi)作用時間的緩釋微球制劑，降低利拉魯肽的給藥頻率。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種利拉魯肽緩釋微球制劑的配方，包括：

利拉魯肽5-60份生物可降解基質(zhì)材料50-200份

其中活性成分為利拉魯肽，通用英文名：Liraglutide，化學(xué)名：Arg³⁴Lys²⁶-?(N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-glutamyl))-GLP-1[7-37]，由化學(xué)合成，包括固相合成或液相合成；生物可降解基質(zhì)材料選自聚乳酸(DL-PLA)、聚乳酸-羥基乙酸嵌段共聚物(PLGA),乙交酯-丙交酯共聚物（PLCG），聚乙醇酸（PGA?)、聚己內(nèi)酯（PCL）、聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯共聚物（PLGA-?PCL）、PLCG-聚己內(nèi)酯（PLCG-?PCL），或其中任意兩種或兩種以上的混合物。其中PLGA-聚己內(nèi)酯共聚物（PLGA-?PCL）分子量為10,?000-200,?000道爾頓，PLGA和PCL的比例1:2-1:4，PLGA中乳酸和羥基乙酸的比例為90:10到50:50,分子量為6,?000-100,?000道爾頓，屬于羧基末端。組成緩釋微球的高分子輔料為上述中的一種或兩種及兩種以上的混合物或共聚物。