[發(fā)明專利]鹽酸司維拉姆的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110417045.5
• 申請日: 2011-12-14
• 公開（公告）號: CN103159881A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭峰;王振玉;胡志剛;朱子豐;王鳴杰;王炳南
• 申請（專利權(quán)）人: 上海億法醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C08F126/02
• 分類號: C08F126/02;C08F8/00;C08J3/24;C08K5/1515;A61P13/12
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王敏杰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種聚合物類藥物的合成方法，尤其涉及一種治療腎臟衰竭的鹽酸司維拉姆的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸司維拉姆（Sevelamer?hydrochloride），化學(xué)名：聚（烯丙基胺基-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羥丙烷）鹽酸鹽，

2-Propen-1-amine?polymer?with?(chloromethyl)?oxirane，結(jié)構(gòu)式見式（III）：其中a、b：伯胺組數(shù)；c：交聯(lián)結(jié)構(gòu)的數(shù)量；n：鹽酸鹽的數(shù)量；m：大量指示延長聚合物網(wǎng)絡(luò)，

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本品是一種新磷酸鹽結(jié)合劑，具有非吸收性、不含鈣、不含鋁，可以避免胃腸道吸收及降解的特點；所攜帶的多個胺基在小腸內(nèi)質(zhì)子化而帶正電荷，通過離子交換和氫鍵與小腸中的磷酸跟結(jié)合，導(dǎo)致糞便中排泄磷增多，從而降低血磷及甲狀腺旁亢的水平。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)：在使用司維拉姆治療前后，患者血清中磷含量分別為2.81±0.71?m?mol/l?與2.06±0.61?m?mol/l，使用司維拉姆平均改變了血清中磷含量約為-0.71±0.77?m?mol/l（P<0.0001）；治療前后血清中鈣含量分別為2.28±0.20?m?mol/l?與2.35±0.20?m?mol/l，平均改變血清鈣?0.08±0.22?m?mol/l（P<0.0001）；治療前后鈣磷乘積（Ca?x?P?product）分別為?6.32±1.60?m?mol/l?與4.86±1.45?m?mol/l，平均鈣磷乘積改變-1.46±1.78?m?mol/l（P<0.0001）；并顯示血清之低密度脂蛋白（LDL）濃度降低0.82±0.74?m?mol/l（平均?-30％，P<0.0001），高密度脂蛋白（HDL）?濃度平均增加?0.15±0.29mmol/l?（平均?+18％，P<0.0001）。

有學(xué)者通過對血液透析病人研究顯示，經(jīng)司維拉姆?和乙酸鈣（calcium?acetate）治療八周后，兩者降低血清磷的程度相似，平均改變分別為司維拉姆：-2.0±2.3mg/d（P<0.0001），乙酸鈣：-2.1±1.9?mg/dl?（?P<0.0001?）；但使用司維拉姆的患者血清鈣濃度明顯較低，具有血清鈣濃度大于11.0?mg/dl（>2.75mmol/l）的情況的司維拉姆患者有5?％，相比較，使用乙酸鈣的患者高達22?％（P<0.0001）。在長達44?星期的副甲狀腺荷爾蒙研究中發(fā)現(xiàn)，司維拉姆對極高的全段甲狀旁腺素（intact?PTH，簡稱iPTH）（?>300?pg/ml）有極佳的降低效果；在低iPTH?時卻能提高iPTH?濃度，且不引起高血鈣，所以被認為對于次發(fā)性副甲狀腺機能亢進的處理有很大助益。其它研究顯示司維拉姆具有減低37?％血清之LDL（推測它可能與膽酸結(jié)合），及減低22?％血清總膽固醇濃度，但不影響血清三酰甘油TG?或HDL?濃度，并且降低血液透析病人血管鈣化的形成而降低死亡率的作用。另外還有許多臨床研究都證明司維拉姆可控制透析病人的血清磷及鈣磷乘積，同時對血清鈣有較小的影響，有較少的副作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸司維拉姆的反應(yīng)路線短，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。

本發(fā)明的鹽酸司維拉姆的制備方法，包括以下步驟：

步驟1，將烯丙胺與濃鹽酸反應(yīng)酸化成鹽得到烯丙胺鹽酸鹽；

步驟2，烯丙胺鹽酸鹽發(fā)生聚合形成如下式I的烯丙胺鹽酸聚合物；

步驟3，烯丙胺鹽酸聚合物與堿反應(yīng)堿化得到如下式II的烯丙胺聚合物；

步驟4，烯丙胺聚合物與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)合成鹽酸司維拉姆；

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（I）?????????????（II）

在本發(fā)明的一個較佳實施例中，所述步驟2中還包括引發(fā)劑，所述引發(fā)劑為偶氮化合物類引發(fā)劑。

在本發(fā)明的另一較佳實施例中，所述偶氮化合物類引發(fā)劑選自2.2′—偶氮（2—脒基丙烷）二氫氯化物、2,2'-偶氮二異丁基脒二鹽酸鹽、偶氮二異丙基咪唑啉鹽酸鹽。

在本發(fā)明的另一較佳實施例中，所述步驟2的反應(yīng)溫度為88~90^oC。

在本發(fā)明的另一較佳實施例中，所述步驟2的反應(yīng)時間24~28小時。

在本發(fā)明的另一較佳實施例中，所述步驟4中加入了相轉(zhuǎn)移催化劑。

在本發(fā)明的另一較佳實施例中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為失水山梨醇脂肪酸酯。