[發明專利]一種硝酸奧昔康唑的微乳凝膠制劑

有效

• 申請號: 201110416808.4
• 申請日: 2011-12-14
• 公開（公告）號: CN102423293A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: 譚劍平;常坦然;蔣立新;周志文
• 申請（專利權）人: 舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/06;A61K9/70;A61K31/4164;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/38;A61K47/44;A61P31/10
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技術領域

本發明涉及一種抗真菌藥的外用制劑，具體來說涉及一種咪唑類抗真菌藥硝酸奧昔康唑的外用靶向微乳凝膠制劑，屬于藥物制劑領域。

背景技術

硝酸奧昔康唑(Oxiconazole?nitrate)為新一代咪唑類廣譜抗真菌藥，于1983年首次在瑞士上市應用于臨床，隨后其外用乳膏劑、洗劑在美國、英國、日本等多國上市。目前，臨床上主要用于足癬、股癬，因紅色毛發癬菌、須瘡發癬菌或絮狀表皮癬菌感染所致的體癬，因糠秕疹小芽孢菌所致的糠疹等淺部真菌疾病的治療。

硝酸奧昔康唑抑制真菌的生長與阻止麥角固醇的合成有關：麥角固醇是真菌細胞膜的主要組成成分，對細胞膜的流動性、不對稱性、完整性等都有重要影響；硝酸奧昔康唑通過抑制P-450_DM而抑制麥角固醇的合成，導致真菌細胞膜結構和功能的破壞，從而發揮抗菌、殺菌作用。近年來，硝酸奧昔康唑以其高效、廣譜的抗真菌活性得到廣泛研究與應用。

真菌病根據感染層面可分為：淺表感染、皮下感染和全身感染，其中，淺表真菌感染在臨床皮膚病中最為常見。淺表真菌感染又稱淺部真菌病，是指由皮膚癬菌侵犯皮膚、毛發和趾甲，寄生或腐生于表皮角質、毛發和甲板的角蛋白組織所引起的一類疾病。淺部真菌病發病率高，且具有一定的傳染性(既可自身傳染，也可傳染他人)，因此其流行頗廣，遍布在世界各地區，在我國也是常見多發病。

體癬、股癬、手足癬和糠疹等均為臨床上常見的皮膚淺部真菌病，其感染及真菌富集部位主要集中于皮膚表皮層，而未侵入至真皮及皮下組織。因此，具有局部表皮層靶向的外用制劑對此類疾病的治療有積極的意義，應用此類制劑進行淺部真菌病的治療，經皮給藥后藥物可迅速、特定的到達患病部位發揮療效，臨床應用優勢明顯。

經皮給藥(Transdermal?Delivery?System，TDS)系統是指通過皮膚表面給藥，以達到局部或全身治療作用的一種給藥途徑。合適的經皮給藥制劑，可控制藥物經皮滲透的速度和程度，使其給藥后能迅速、特定的遞送至淺表感染部位發揮療效，具有一定的靶向意義；同時，由于藥物靶向富集于表皮層，從而使其較少或幾乎不滲入真皮層，避免藥物滲入真皮層后進一步通過毛細血管迅速吸收進入全身循環，降低了由全身吸收所引起的毒副作用與不良反應，提高了用藥的安全、有效和臨床順應性。因此，此類經皮給藥制劑對淺部真菌病的治療具有極大的臨床應用優勢與前景。

現有技術中，葛蘭素威爾康公司開發的硝酸奧昔康唑乳膏為普通外用經皮給藥制劑，由硝酸奧昔康唑與適宜的輔料組成，療效顯著，但也存在諸多的問題與不足：

1)藥動學方面，患病皮膚表面涂敷該乳膏后，硝酸奧昔康唑主要分布于表皮層，但仍有較多的藥物滲入至真皮層，不利于其集中靶向于真菌富集的皮膚表皮層發揮藥效，同時，滲入真皮層中的藥物可進一步通過毛細血管吸收迅速進入全身循環，從而產生由全身吸收所引起的不良反應；

2)毒副作用方面，臨床試驗中采用該乳膏給藥后，出現與藥物相關的副作用較多，表現為瘙癢、燒灼感、刺激和過敏性皮炎、毛囊炎、紅斑、丘疹、皴裂、軟化、潮紅、刺痛和節結等不良反應；

3)穩定性方面，長期放置其存在乳膏變稠，不易涂敷，用手去感覺有粗糙感的不足。

微乳(Microemulsion)是由水、油、表面活性劑和助表面活性劑按適當比例混合而自發形成的各向同性、透明、熱力學穩定的膠體分散體系，近年來，微乳以其獨特的應用優勢在經皮給藥系統中得到廣泛的研究與應用。

硝酸奧昔康唑溶解性差，全身吸收后毒副作用大，不良反應多，因此，以微乳作為其經皮給藥的載體，必將具有良好的應用前景。

發明內容

為了解決現有技術存在的問題，本發明提供了一種硝酸奧昔康唑的微乳凝膠制劑，該制劑適于外用局部給藥，具有穩定性好，皮膚刺激性小，滲透效率高，時滯短、起效快，釋藥平穩的優點，最為突出的是其在皮膚各層結構中有一定的靶向性滯留的特點，滲入真皮層藥物的量大大減少，使得藥物進一步通過毛細血管吸收迅速進入全身循環的幾率大大降低，從而減弱了由全身吸收藥物所引起的不良反應，特別適用于體癬、股癬、手足癬和糠疹等臨床上常見的皮膚淺部真菌病。

本發明的主要目的是提供一種硝酸奧昔康唑的微乳凝膠制劑，所述制劑包括硝酸奧昔康唑微乳和空白凝膠，其中：

所述硝酸奧昔康唑微乳的重量份處方組成為：硝酸奧昔康唑0.30～3.00％，表面活性劑8.00～35.0％，助表面活性劑4.00～25.0％，油相5.00～10.0％，蒸餾水余量；