[發(fā)明專利]一種合成頭孢哌酮鈉化合物的新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110416448.8
• 申請日: 2011-12-14
• 公開（公告）號: CN102372729A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發(fā)明（設計）人: 吳志軍;王喜軍;楊新春;孫翠玲
• 申請（專利權(quán)）人: 哈藥集團制藥總廠
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 王金雙

技術(shù)領域

??本發(fā)明涉及屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，尤其涉及一種合成頭孢哌酮鈉化合物的方法。

背景技術(shù)

??頭孢哌酮鈉(cefoperazone?sodium)，其化學名稱為：(6R，7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對羥基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。它屬于第三代頭孢類抗生素，其具有抗菌譜廣，抗菌作用強等優(yōu)點，廣泛應用于臨床，如注射用頭孢哌酮鈉，與舒巴坦制成的復方制劑為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等，其結(jié)構(gòu)式為：

??

頭孢哌酮鈉為口服第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，進入體內(nèi)后經(jīng)非特異性酯酶水解為頭孢哌酮發(fā)揮抗菌作用，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有廣范圍的抗菌譜，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。

目前頭孢哌酮鈉在國內(nèi)外均有較大規(guī)模的生產(chǎn)，對于頭孢哌酮的合成，現(xiàn)有文獻報道的頭孢哌酮合成方法大致有:?混合酸酐法、酰氯方法、硫酯法和氨基取代基分步縮合法。例如徐云根等公開了一種頭孢哌酮合成工藝的改進的方法，以7-ACA?為起始原料,?經(jīng)與1-甲基四氮唑-5-硫醇縮合,?再與D?-(-)?-2-(4-乙基-2,?3-二氧代-1-哌嗪酰胺)?-2-(4-羥基-苯基)-醋酸縮合得頭孢哌酮。方法A?和方法B?的總收率分別為38.?2%?和34.?2%(中國藥科大學學報,1997,28(5):264～266)。李俊波公開了一種頭孢哌酮合成工藝的改進方法，其合成頭孢哌酮的兩個重要中間體：D(-)-α-(4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酰胺基)對羥基苯乙酰氯(OH-EPCP氯化物)和7-氨基-3-[5-(1-甲基-1，2，3，4-四氮唑基)硫甲基]-△~3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽(7-TMCA鹽酸鹽)，通過新舊工藝產(chǎn)品的質(zhì)量對比，表明新工藝具有一定的優(yōu)越性(《頭孢哌酮合成工藝的改進》，中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫，2007)。

頭孢哌酮鈉作為注射用藥，其澄清度是考察質(zhì)量好壞的一個至關重要的指標，澄清度的問題是頭孢類藥物所面臨的普遍問題，也是難點。含量不合格是造成國產(chǎn)注射用頭孢哌酮鈉產(chǎn)品不合格的主要原因，所以，從生產(chǎn)領域提高頭孢哌酮鈉的純度和降低雜質(zhì)量，對其安全、有效的用藥有著重要的意義。

上述現(xiàn)有技術(shù)存在著合成步驟長，合成難度高，收率低，純度不高等缺點，為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點。本發(fā)明提供了一條新的、綠色高產(chǎn)率的種頭孢哌酮鈉化合物的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種合成頭孢哌酮鈉化合物的方法，采用7-ACA和1-甲基-5-巰基四氮唑合成TZA，反應條件溫和，操作簡單，一步使用綠色溶媒碳酸二甲酯，可回收，大大降低成本；每步得到產(chǎn)品均產(chǎn)率高，質(zhì)量好，成本低，得到的產(chǎn)物純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明解決的技術(shù)范圍包括：

????一種合成頭孢哌酮鈉化合物的新方法，合成步驟包括：

(1)、將7-ACA懸浮于碳酸二甲酯、冰醋酸及三氟化硼碳酸二甲酯絡合物的混合物中，然后加入1-甲基-5-巰基四氮唑反應，結(jié)晶后得固體TZA；

(2)、將TZA懸浮于有機溶劑中，加入六甲基二硅胺烷回流后待用；然后將羥基哌酮溶解于N,N-二甲基乙酰胺、上述有機溶劑的混合物中，降溫，滴加三氯氧磷反應；將TZA回流液滴加于羥基哌酮酰氯液中開始縮合反應，結(jié)晶后得頭孢哌酮酸；

(3)、將頭孢哌酮酸溶于丙酮和水的混合液中，滴加堿液至pH值為7.0，攪拌反應后快速加入丙酮進行結(jié)晶，然后抽濾，丙酮洗滌，干燥后得到頭孢哌酮鈉白色固體。

本申請所述的的頭孢哌酮鈉合成方法，其中所述的中間體7-ACA為7-氨基頭孢烷酸，；TZA為4-((2R)-2-((1S,3S,5S)-3,5-二甲基-2-氧代環(huán)己基)-2-羥基乙基)-2,6-哌啶二酮，；1-甲基-5-巰基四氮唑為；碳酸二甲酯為。

?

本申請技術(shù)方案步驟（1）所述的7-ACA與碳酸二甲酯投料的摩爾比約為1：4-6。

本申請技術(shù)方案于步驟（1）所述的7-ACA與1-甲基-5-巰基四氮唑投料的摩爾比約為1：1。

本申請技術(shù)方案步驟（2）中所述的有機溶劑選自丙酮、乙腈、吡啶、甲醇、乙醇、乙二醇或DMSO。

本申請技術(shù)方案步驟（2）中所述的有機溶劑優(yōu)選乙腈。

本申請技術(shù)方案步驟（2）中所述降溫的溫度為-10至-40℃之間。