[發明專利]一種合成頭孢哌酮鈉化合物的新方法

有效

• 申請號: 201110416448.8
• 申請日: 2011-12-14
• 公開（公告）號: CN102372729A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發明（設計）人: 吳志軍;王喜軍;楊新春;孫翠玲
• 申請（專利權）人: 哈藥集團制藥總廠
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 王金雙

1.一種合成頭孢哌酮鈉化合物的方法，其特征在于包括以下合成步驟：

(1)、將7-氨基頭孢烷酸懸浮于碳酸二甲酯、冰醋酸及三氟化硼碳酸二甲酯絡合物的混合物中，然后加入1-甲基-5-巰基四氮唑反應，結晶后得固體4-((2R)-2-((1S,3S,5S)-3,5-二甲基-2-氧代環己基)-2-羥基乙基)-2,6-哌啶二酮；

(2)、將4-((2R)-2-((1S,3S,5S)-3,5-二甲基-2-氧代環己基)-2-羥基乙基)-2,6-哌啶二酮懸浮于有機溶劑中，加入六甲基二硅胺烷回流后待用；然后將羥基哌酮溶解于N,N-二甲基乙酰胺、上述有機溶劑的混合物中，降溫，滴加三氯氧磷反應；將4-((2R)-2-((1S,3S,5S)-3,5-二甲基-2-氧代環己基)-2-羥基乙基)-2,6-哌啶二酮回流液滴加于羥基哌酮酰氯液中開始縮合反應，結晶后得頭孢哌酮酸；

(3)、將頭孢哌酮酸溶于丙酮和水的混合液中，滴加堿液至pH值為7.0，攪拌反應后快速加入丙酮進行結晶，然后抽濾，丙酮洗滌，干燥后得到頭孢哌酮鈉白色固體。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟（1）所述的7-氨基頭孢烷酸與碳酸二甲酯投料的摩爾比為1：4-6。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟（1）所述的7-氨基頭孢烷酸與1-甲基-5-巰基四氮唑投料的摩爾比約為1：1。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟（2）中所述的有機溶劑選自丙酮、乙腈、吡啶、甲醇、乙醇、乙二醇或DMSO。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟（2）中所述的有機溶劑為乙腈。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟（2）中所述降溫的溫度為-10至-40℃之間。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟（2）中所述降溫的溫度優選為-30℃。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟（3）中所述堿液選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉溶液。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟（3）中所述堿液為碳酸鈉飽和溶液。

10.根據權利要求1所述的方法，其進一步包括以下合成步驟：

(1)、將7-氨基頭孢烷酸懸浮于碳酸二甲酯、冰醋酸及三氟化硼碳酸二甲酯絡合物的混合物中，加入1-甲基-5-巰基四氮唑，30℃反應1.5h，將料液轉入40℃純化水中水解1.5h，滴加碳酸鈉水溶液開始結晶，調節pH值至4.0，20℃攪拌養晶1h，過濾，純化水洗滌，丙酮洗滌，干燥得淡黃色固體4-((2R)-2-((1S,3S,5S)-3,5-二甲基-2-氧代環己基)-2-羥基乙基)-2,6-哌啶二酮；

(2)、將4-((2R)-2-((1S,3S,5S)-3,5-二甲基-2-氧代環己基)-2-羥基乙基)-2,6-哌啶二酮懸浮于乙腈中，加入六甲基二硅胺烷，25℃減壓回流1h，溶液澄清，降至5℃備用；羥基哌酮溶解于N,N-二甲基乙酰胺、乙腈的混合物中，降溫至-30℃，滴加三氯氧磷，-30℃反應90min；將TZA回流液滴加于羥基哌酮酰氯液中開始縮合反應，-30℃反應4h，TZA殘留<2%，停止反應；向縮合液中加入純化水、6%亞硫酸、活性炭，5℃脫色30min，過濾，向濾液中加入純化水，加晶種，養晶1h，繼續加入純化水，養晶2h，抽濾，水、乙腈的混合液洗，水洗，抽干，干燥得頭孢哌酮酸白色固體；

(3)、將頭孢哌酮酸溶于丙酮和水的混合液中，滴加飽和碳酸鈉溶液至pH值為7.0，攪拌反應1h，快速加入丙酮，養晶1h，繼續加入丙酮，養晶2h，抽濾，丙酮洗滌，干燥的頭孢哌酮鈉白色固體。